logo

ГИЛИЧНИ КИСЕЛИНИ

ГАЛИЧНИ КИСЕЛИНИ (син.холни киселини) са органични киселини, които са специфични компоненти на жлъчката и играят важна роля в храносмилането и усвояването на мазнините, както и в някои други процеси, протичащи в стомашно-чревния тракт, включително прехвърлянето на липиди във водната среда. F. до. Са също краен продукт на метаболизма на холестерола (виж), който се отделя от тялото главно под формата на F. до.

По своя хим. природа Ж. до. са производни на холановата киселина (С23Н39COOH), една, две или три хидроксилни групи са прикрепени към структурата на пръстена. Страничната верига от мастни киселини, както и в молекулата на холановата киселина, включва 5 въглеродни атома с COOH група в края.

Човешката жлъчка съдържа: холик (3-алфа, 7-алфа, 12-алфа-триокси-5-бета-холан) до:

хенодеоксихолик (антроподеоксихолик) (3-алфа, 7-алфа-диокси-5-бета-холан) до-онова:

и деоксихолични (3-алфа, 12-алфа-диокси-5-бета-холанични) до-това:

в допълнение, литохолни (3-алфа-моноокси-5-бета-холанични), както и алохолични и урсодеоксихолични до - ти - стереоизомери на холика и хенодеоксихолични до - т се съдържат в малки количества или под формата на следи. Всички Ж. до. Присъстват в жлъчката (виж) в конюгирана форма. Някои от тях са конюгирани с глицин (гликокол) в гликохолен или гликохенодеоксихоличен до, а други - с таурин в таврохолен:

или taurochenodeoxycholic to - that. В чернодробната жлъчка мастните киселини се дисоциират и са под формата на натриеви и калиеви жлъчни соли (холати и дезоксихолати на Na и K), което се обяснява с алкалните стойности на рН на жлъчката (7,5-8,5).

От всички мастни киселини само студени и хенодеоксихолични до-ти се образуват предимно в черния дроб (те се наричат ​​първични), докато други се образуват в червата под влияние на ензимите на чревната микрофлора и се наричат ​​вторични. Те се абсорбират в кръвта и след това се секретират повторно от черния дроб като част от жлъчката..

При микробни животни, отглеждани при стерилни условия, само жлъч и хенодеоксихолични присъстват в жлъчката, а дезоксихоличните и литохоличните отсъстват и се появяват в жлъчката само с въвеждането на микроорганизми в червата. Това потвърждава вторичното образуване на тези мастни киселини в червата под въздействието на микрофлора от хол и хенодеоксихолик до -т, съответно.

Първичните мастни киселини се образуват в черния дроб от холестерола.

Този процес е доста сложен, тъй като мастните киселини се различават от холестерола в стереохимията. конфигурации на два участъка на молекулата. Хидроксилната група в 3-тия С-атом в молекулата на течната киселина е в алфа позиция, а в молекулата на холестерола - в бета позиция. Водородът в 3-ти С-атом на течния кристал е в p-положение, което съответства на транс-конфигурацията на пръстени А и В, а при холестерола - в a-позиция (цис-конфигурация на пръстени А и В). Освен това желязната руда съдържа повече хидроксилни групи, по-къса странична верига, която се характеризира с наличието на карбоксилна група.

Процесът на превръщане на холестерола в холиков до - който започва с хидроксилирането на холестерола в положение 7алфа, т.е. с включването на хидроксилната група в позиция 7, след това следва окисляването на ОН-групата при 3-ти С-атом в кето групата, след което се движи двойната връзка от 5 th C-атом до 4-ти С-атом, хидроксилиране в 12-алфа позиция и др. Всички тези реакции се катализират от микрозомални чернодробни ензими в присъствието на NAD • H или NADP • H. Окисляването на страничната верига в молекулата на холестерола се осъществява с участието на редица дехидрогенази в присъствието на ATP, CoA и Mg 2+ йони. Процесът преминава през етапа на образуване на 3-алфа, 7-алфа, 12-алфа-триоксикопростановой до - вие, краищата след това преминават бета-окисляване. На последния етап се отделя три-въглероден фрагмент, който е пропионил-КоА, и страничната верига на молекулата, т.е. Последователността на тези реакции в някои връзки може да варира. Например, образуването на кето група в 3-бета позиция може да не се случи преди, а след хидроксилиране в 12-алфа позиция. Това обаче не променя основната посока на процеса..

Процесът на образуване на хенодеоксихолик към - вие от холестерола има някои особености. По-специално, окисляването на страничната верига с образуването на хидроксил в 26-ти С-атом може да започне на всеки етап от процеса, а хидроксилираният продукт допълнително участва в реакциите в обичайната последователност. Възможно е ранното добавяне на ОН-групата към 26-ти С-атом в сравнение с обичайния ход на процеса да е важен фактор за регулирането на синтеза на хенодеоксихолик към - вас. Установено е, че това до-това не е предвестник на холика и не се превръща в него; по същия начин, студът до - че в човешкия и животинския организъм не се превръща в хенодеоксихолик.

Конюгацията на Ж. до. Протича на два етапа. Първият етап се състои в образуването на ацил-CoA, т.е. CoA-етери на мастни киселини. За първичните мастни киселини този етап се провежда още на последния етап от тяхното образуване. Вторият етап на конюгиране на мастни киселини - всъщност Конюгация - се състои в комбинацията чрез амидна връзка на молекулата на мастната киселина с глицин или таурин. Този процес се катализира от лизозомната ацилтрансфераза.

В човешката жлъчка основните мастни киселини - холичните, хенодеоксихоловите и дезоксихолевите - са в количествено съотношение 1: 1: 0,6; конюгати на глицин и таурин от тези до-t - в съотношение 3: 1. Съотношението между тези два конюгата варира в зависимост от естеството на храната: в случай на преобладаване на въглехидрати в нея, относителното съдържание на глицинови конюгати се увеличава, а при диета с високо съдържание на протеин - тауринови конюгати. Кортикостероидните хормони повишават относителното съдържание на тауринови конюгати в жлъчката. Напротив, при заболявания, придружени с дефицит на протеин, се увеличава делът на глициновите конюгати..

Съотношението на конюгирани с глицин мастни киселини при таурин при хора се променя под въздействието на хормона на щитовидната жлеза, увеличавайки се при хипотиреоидизъм. Освен това при пациенти с хипотиреоидизъм холеиновата киселина има по-дълъг полуживот и се обменя по-бавно, отколкото при пациенти с хипертиреоидизъм, което е придружено от повишаване на холестерола в кръвта при пациенти с намалена функция на щитовидната жлеза.

При животни и хора по време на кастрация нивото на холестерола в кръвта се повишава. В експеримента се наблюдава намаляване на концентрацията на холестерол в кръвния серум и увеличаване на образуването на мастни киселини с въвеждането на естроген. Въпреки това ефектът на хормоните върху биосинтезата на мастните киселини все още не е достатъчно проучен..

В жлъчката на различни животни съставът на мастната киселина варира значително. Много от тях имат мастни киселини, които липсват при хората. И така, при някои земноводни, основният компонент на жлъчката е ципринол - жлъчен алкохол, който за разлика от холиковия до вас, има по-дълга странична верига с две хидроксилни групи на 26-ти и 27-ти С-атоми. Този алкохол се конюгира основно със сулфат. При други земноводни преобладава жлъчният алкохол буфол, който има ОН групи на 25-ти и 26-ти С атоми. В прасе жлъчката съдържа хиохолова киселина с ОН-група в положение на 6-ти С-атом (3-алфа, 6-алфа, 7-алфа-триоксихоланова киселина). В плъхове и мишки има алфа и бета марихол до вас - стереоизомери на хиохолеви за вас. При животни, които се хранят с растителни храни, в жлъчката преобладава хенодеоксихолевата киселина. Например, в морско свинче, то е единственото от основните женски животни. Холевият до-това, напротив, е по-характерен за месоядните животни.

Една от основните функции на липидите - пренасянето на липиди във водна среда - е свързана с техните почистващи свойства, тоест със способността им да разтварят липидите чрез образуване на мицеларен разтвор. Тези свойства на желязна руда вече се проявяват в чернодробната тъкан, където с тяхно участие мицелите, наречени жлъчен липиден комплекс, се формират (или накрая се образуват) от редица жлъчни компоненти. Поради включването в този комплекс липидите, отделяни от черния дроб и някои други вещества, слабо разтворими във вода, се прехвърлят в червата под формата на хомогенен разтвор в жлъчката..

В червата железните соли участват в емулгирането на мазнини. Те са част от емулгиращата система, която включва наситени моноглицериди, ненаситени мастни киселини и соли на мастни киселини, като в същото време те играят ролята на стабилизатори на мастната емулсия. Ж. до. Също играят важна роля като вид активатор на панкреатичната липаза (виж). Активиращият им ефект се изразява в изместване на оптималното действие на липазата, което в присъствието на мастни киселини се движи от рН 8,0 до рН 6,0, т.е. до стойността на pH, която по-постоянно се поддържа в дванадесетопръстника по време на храносмилането Вредни храни.

След разделянето на мазнините чрез липаза, продуктите от това разделяне - моноглицериди и мастни киселини (виж) образуват мицеларен разтвор. Решаващата роля в този процес играят солите на мастните киселини.Вследствие на детергентното им действие, мицелите, които са стабилни във водна среда (виж Молекула), съдържащи продукти на разграждане на мазнини, холестерол и често фосфолипиди, се образуват в червата. В тази форма тези вещества се прехвърлят от частиците на емулсията, тоест от мястото на липидна хидролиза, към абсорбиращата повърхност на чревния епител. Под формата на мицеларен разтвор, образуван с участието на соли на Zh. To., Се прехвърлят на go. - kish. тракт и мастноразтворими витамини. Изключването на Ж. до. От храносмилателни процеси, например, с експериментално отстраняване на жлъчката от червата, води до намаляване на абсорбцията на мазнини в отишъл - киш. тракт с 50% и до нарушаване на абсорбцията на мастноразтворими витамини до развитието на явленията на недостиг на витамин, например, недостиг на витамин К. значителни промени.

След като изпълнят своя физиол, ролята в червата, мастните киселини се абсорбират в кръвта в огромно количество, връщат се в черния дроб и се отделят повторно в жлъчката. Има постоянна циркулация на мастни киселини между черния дроб и червата. Този процес се нарича чернодробно-чревна (ентерохепатална или портално-жлъчна) циркулация на Ж. до.

По-голямата част от Ж. до. Се абсорбира в конюгираната форма в илеума. В проксималната част на тънките черва определено количество мастна тъкан преминава в кръвта чрез пасивна абсорбция.

Проучвания, проведени с помощта на белязани 14 С мастни киселини, показват, че жлъчката съдържа само малка част от мастните киселини, ново синтезирани от черния дроб [S. Bergstrom, Danielsson (H. Danielsson), 1968]. Те представляват само 10-15% от общото количество мастни киселини. По-голямата част от мастните киселини в жлъчката (85-90%) са мастни киселини, които се резорбира в червата и се секретират отново в жлъчката, т.е. Ж. до., Участващи в чернодробно-чревната циркулация. Общият пул на мастни киселини при хората е средно 2,8-3,5 г и те правят 5-6 оборота на ден. При различните животни броят на оборотите, извършвани от f.c. на ден, варира значително: при куче той също е равен на 5-6, а при плъх 10-12.

Част от червата се подлага на деконюгация в червата под въздействието на нормалната чревна микрофлора. В същото време определен брой от тях губят своята хидроксилна група, превръщайки се в дезоксихолична, литохолична или друга за вас. Всички те се абсорбират и след конюгиране в черния дроб се секретират в жлъчката. Въпреки това, 10-15% от всички, които влизат в червата Ж. до. След деконюгирането са обект на по-дълбоко разграждане. В резултат на процесите на окисляване и редукция, причинени от ензимите на микрофлората, тези течни кристали претърпяват различни промени, придружени от частично разрушаване на тяхната пръстенна структура. След това разнообразие от продукти се отделя с изпражненията.

Биосинтезата на мастни киселини се контролира от типа отрицателна обратна връзка от определено количество мастни киселини, които се връщат в черния дроб по време на чернодробно-чревната циркулация.

Показано е, че различните течни вещества имат качествено и количествено различни регулиращи ефекти. При хора, например, хенодеоксихоловата киселина инхибира образуването на холинова киселина.

Увеличаването на съдържанието на холестерол в храната води до увеличаване на биосинтезата на желязото.

Унищожаването и освобождаването на част от желязна руда са най-важният начин на отделяне на крайните продукти на метаболизма на холестерола. Доказано е, че при немикробни животни, лишени от чревна микрофлора, броят на оборотите, направени от мастни киселини между черния дроб и червата, се намалява, а екскрецията на мастни киселини с изпражнения рязко се намалява, което се съпровожда от повишаване на съдържанието на холестерол в кръвния серум.

По този начин, доста интензивна секреция на мастни киселини в жлъчката и трансформацията им в червата под влияние на микрофлората е изключително важна както за храносмилането, така и за метаболизма на холестерола..

Обикновено човешката урина до. Не се съдържа, в урината се появяват много малки количества с обструктивна жълтеница (ранни стадии) и остър панкреатит. Ж. до. Са най-мощните холеретици, например, дехидрохоловата киселина (виж). Това свойство на Ж. до. Се използва за въвеждането им в състава на холеретични средства (виж) - дехолин, алохол и др. Ж. до. Стимулират чревната перисталтика. Запекът, наблюдаван при пациенти с жълтеница, може да се дължи на дефицит на холати (железни соли). Едновременното пристигане на голям брой конц. жлъчката в червата и заедно с нея голямо количество Ж. до., наблюдавано при редица пациенти след отстраняване на жлъчния мехур, може да причини диария. Освен това веществата от желязна руда имат бактериостатичен ефект..

Общата концентрация на мастни киселини в кръвта и тяхното съотношение се променят значително при редица заболявания на черния дроб и жлъчния мехур, което се използва за диагностични цели. При паренхимни лезии на черния дроб способността на чернодробните клетки да улавят мастни киселини от кръвта рязко намалява, в резултат на което те се натрупват в кръвта и се екскретират с урината. Увеличение на концентрацията на мастни киселини в кръвта се наблюдава и когато изтичането на жлъчка е затруднено, особено при запушване на общия жлъчен канал (камък, тумор), което също е придружено от нарушение на чернодробно-чревната циркулация с рязко намаляване или изчезване на деоксихолатни конюгати от жлъчката. Продължителното и значително увеличаване на концентрацията на желязна руда в кръвта може да има вредно въздействие върху чернодробните клетки с развитието на некроза и промяна в активността на някои ензими в кръвния серум.

Високата концентрация на холати в кръвта причинява брадикардия и хипотония, сърбеж, хемолиза, повишена осмотична устойчивост на еритроцитите, нарушава коагулацията на кръвта и забавя скоростта на утаяване на еритроцитите. Развитието на бъбречна недостатъчност е свързано с екскреция при чернодробни заболявания.

При остър и хроничен холецистит се наблюдава намаляване на концентрацията или пълно изчезване на холатите от жлъчния мехур, което се обяснява с намаляване на образуването им в черния дроб и ускоряване на абсорбцията им от лигавицата на възпаления жлъчен мехур.

Ж. до. И техните производни разрушават в рамките на няколко минути кръвни клетки, включително левкоцити, което трябва да се вземе предвид при оценката на диагностичната стойност на броя на левкоцитите в дуоденалното съдържание. Холатите също така унищожават тъканите, които не са в контакт с жлъчката във физиолни условия, причиняват увеличаване на мембранната пропускливост и локалното възпаление. Ако жлъчката попадне например в коремната кухина, тежкият перитонит се развива бързо. В механизма на развитие на остър панкреатит, антрален гастрит и дори стомашни язви определена роля е отредена на Ж. до. Допуска се възможността за увреждане на самия жлъчен мехур. жлъчка, съдържаща голямо количество Ж. до. ("химичен" холецистит).

Ж. до. Са първоначален продукт за производството на стероидни хормони. Поради сходството на химическата структура на стероидните хормони и желязната руда, последните имат изразен противовъзпалителен ефект. На това свойство на Ж. до. Основан е методът за лечение на артрит чрез локално приложение на конц. жлъчка (виж жлъчката).

За лечение на диария, която се появява след оперативното отстраняване на част от червата и постоянен сърбеж при пациенти със заболявания на черния дроб и жлъчните пътища, се използват лекарства, които свързват мастни киселини в червата, например, холестирамин.


Библиография: Комаров Ф. И. и Иванов А. И. Жлъчни киселини, физиологична роля, клинично значение, Втрива. архитект, т. 44, № 3, с. 10, 1972; Куваева И. Б. Метаболизъм и чревна микрофлора, М., 1976, библиогр.; Саратиков А. С. Образуване на жлъчката и холеретични агенти, Томск, 1962; Напредък в хепатологията, изд. Е. М. Тареев и А. Ф. Блугер, V. 4, с. 141, Рига, 1973, библиогр.; Bergstrom S. a. Danielsson H. Образуване и метаболизъм на жлъчните киселини, Handb. Physiol., Сект. 6, изд. от G. F. Code, стр. 2391, Вашингтон, 1968; Жлъчните киселини, химията, физиологията и метаболизма, изд. от P. P. Nair a. Д. Кри-цшевски, кн. 1-2, Н. Y. 1973, библиогр.; Borgstrom B. Жлъчни соли, Acta med. скандал., кн. 196, стр. 1, 1974, библиогр.; D a-nielsson H. a. S j o v a 1 1 J. Метаболизъм на жлъчните киселини, Ann. Rev. Biochem., V. 44, с. 233, 1975, библиогр.; Hanson R. F. a. о. Образуване на жлъчни киселини в човека, Биохим, биофис. Acta (Amst.), V 431, стр. 335, 1976; S h 1 y gin G. K. Физиология на чревно храносмилане, Progr, храна Nutr., Y. 2, с. 249, 1977, библиогр.

Жлъчни киселини - холична, гликохолова, таврохолова, структура, биологична роля.

Жлъчните киселини са холанови производни, съдържащи - COOH група в страничната верига. Жлъчните киселини се образуват в черния дроб от холестерола.

Гликохолова киселина, таурохолова киселина

Холинова киселина - холинова киселина (С24Н40Опет), е продукт на разпадане на гликохолни и таврохолни киселини; кристализира от алкохол, с една частица спирт за кристализация, под формата на безцветни лъскави октаедри, лесно изветрящи се във въздуха, почти неразтворими във вода и лесно разтворими в алкохол и етер. Разтворите на холинова киселина и нейните соли въртят равнината на поляризация вдясно. Холиновата киселина е моноосновна киселина.

Гликохоловата киселина е кристално вещество, което се топи при 132-134 ° С. Емпирична формула С26Н43НЕ6. Отнася се до жлъчни киселини. Той се намира под формата на натриева сол в жлъчката, особено едър рогат добитък. Подобно на хипуровата киселина, тя се разлага с алкали, образувайки гликокол и вместо бензоена киселина, холинова киселина. Той се образува в черния дроб на хора и някои животни като съединение (конюгат) на холинова киселина и глицин и следователно принадлежи към така наречените двойки киселини. Освен глицин, холиновата киселина също се конюгира с таурин, което води до друга сдвоена киселина - таурохолна.

Емулгира мазнините в червата, активира липазата и стимулира абсорбцията на свободни мастни киселини. До 90-95% гликохолова киселина (под формата на холинова киселина и други съединения) се абсорбира в червата в кръвта и през порталната вена обратно към черния дроб, където холиновата киселина се прехвърля от кръвта в жлъчката и отново се конюгира с глицин и таурин. През деня се получава така наречената чревно-чернодробна циркулация на жлъчните киселини до 10 пъти.

Таурохолната киселина се образува в черния дроб на хората и някои животни като съединение (конюгат) на холиновата киселина и таурина и следователно принадлежи към така наречените двойки киселини. В допълнение към таурина, холевата киселина също се конюгира с глицин, което води до друга двойка киселина - гликохолова.

Емулгира мазнините в червата, активира липазата и стимулира абсорбцията на свободни мастни киселини. До 90-95% от таурохолната киселина (под формата на холинова киселина и други съединения) се абсорбира в червата в кръвта и през порталната вена обратно в черния дроб, където холиновата киселина се прехвърля от кръвта в жлъчката и отново се конюгира с таурин и глицин. През деня се получава така наречената чревно-чернодробна циркулация на жлъчните киселини до 10 пъти.

Жлъчните соли рязко намаляват повърхностното напрежение на интерфейса мазнини / вода, поради което те не само улесняват емулгирането, но и стабилизират вече образуваната емулсия. Жлъчните киселини активират ензима липаза, който катализира хидролизата на мазнините

В тялото жлъчните киселини са под формата на амиди в карбоксилната група и остатъците от глицин се прикрепят към тях чрез пептидна връзка

10. Холестеролът е представител на стеролите, неговата конформационна структура. Свойства, роля в метаболизма и структурата на мембраните, в развитието на сърдечно-съдовата патология.

Холестеролът присъства във всички животински липиди, кръв и жлъчка. Особеността на неговата структура е наличието на двойна връзка в пръстен В между 5 и 6 въглеродни атома. Намалението му води до два стереоизомера - холестанол и капростан

Холестеролът е източник на образуване в организма на жлъчни киселини, кортикостероиди, полови хормони, витамин D3, е компонент на биологичните мембрани

Приблизително 20% от холестерола се абсорбира в организма чрез храната. Основното количество холестерол се синтезира в организма от оцетна киселина

Холестеролът се синтезира в клетките на почти всички органи и тъкани, но значителни количества холестерол се образуват в черния дроб (80%), стената на тънките черва (10%) и кожата (5%). В растенията няма холестерол, но има и други стероли - фитостероли

Нарушаването на метаболизма на холестерола води до отлагането му по стените на кръвоносните съдове, в резултат на което еластичността на кръвоносните съдове намалява, възниква атеросклероза, в допълнение, холестеролът може да се натрупва под формата на камъни в жлъчката. Въпреки това, не винаги има връзка между холестерола в кръвта и тежестта на атеросклерозата.

Повишаване на концентрацията на холестерол в кръвта се наблюдава при захарен диабет, хипотиреоидизъм, подагра, затлъстяване, при някои чернодробни заболявания, остър мозъчносъдов инцидент

Намалените нива на холестерол се отбелязват при редица инфекциозни заболявания, заболявания на червата, хипертиреоидизъм

Способността на холестерола да образува естери с HFA е важна:

Холестеролът е неразтворим във вода, разтворим в ацетон, алкохол, етер, животински и растителни мазнини. Холестеролът образува интензивно оцветени продукти, когато взаимодейства със силни киселини. Това свойство на холестерола се използва за неговото аналитично определяне.

Съдържанието на холестерол е около 140 g за възрастен (0,2% от теглото на човек)

*. Алкалоиди, отрови и лекарства. Структурата и ефекта върху човешкото тяло на никотин, хинин, папаверин, морфин, атропин.

Алкалоидите са азотсъдържащи вещества от основен характер, предимно от растителен произход..

Поради високата си фармакологична активност, алкалоидите са една от най-добре познатите групи от естествени съединения, използвани в медицината от дълго време..

Към днешна дата са известни повече от 10 000 алкалоиди от различни структури..

Една от общите черти, присъщи на четенето на всички алкалоиди, е наличието в тяхната структура на третичен азотен атом, който определя основните свойства, което се отразява в името на тяхната група.

Растенията съдържат алкалоиди под формата на соли със силни органични киселини - лимонена, ябълчена, янтарна, оксалова, рядко оцетна и пропионова.

Солите на алкалоидите, особено с минерални киселини, са лесно разтворими във вода, но неразтворими в органични разтворители.

Никотинът е много токсичен алкалоид, съдържанието на който в тютюневите листа достига 8%. Включва прости свързани пиридинови и пиролидинови ядра. Засяга автономната нервна система, свива кръвоносните съдове.
Един от продуктите на никотиновото окисление при тежки условия е никотиновата киселина, която се използва за синтеза на други лекарства на базата на нея..

Хининът е основният алкалоид на кората на цичона със силен горчив вкус, антипиретични и аналгетични свойства, както и изразен ефект срещу маларийната плазмодия. Това даде възможност за дълго време да се използва хинин като основно лечение за малария. Днес за тази цел се използват по-ефективни синтетични лекарства, но поради редица причини хининът намира приложение в настоящия момент..

Хининът съдържа 2 хетероциклични системи: хинолин и хинуклидин.

Папаверин е опиев алкалоид, изохинолиново производно, спазмолитично и хипотензивно лекарство.

Морфинът е основният опиев алкалоид, съдържанието на който в опиум е средно 10%, тоест значително по-високо от всички останали алкалоиди [1]. Намира се в хапчето за сън (Papaver somniferum) и други видове мак. Те съдържат само един стереоизомер - (-) - морфин. (+) - Морфинът е получен в резултат на синтеза и не притежава фармакологични свойства на (-) - морфин.

Хидрохлоридната сол на морфина - морфин - понякога просто или погрешно се нарича морфин.

Атропинът е антихолинергичен (М - антихолинергичен), растителен алкалоид. Химически е рацемична смес от тропинов естер на D- и L-тропична киселина. L-стереоизомерът на атропин е хиосциамин. Алкалоид, открит в различни растения от семейство Solanaceae: например беладона (Atropa belladonna) [1], кокошка (Hyoscyamus niger), различни видове Datura (Datura stramonium) и др. Средна смъртоносна доза 400 mg / kg.

*. Метилирани ксантинови производни - теобромин, теофилин, кофеин.

Ксантинът е пуринова основа, намираща се във всички тъкани на тялото. Безцветни кристали, лесно разтворими в разтвори на алкали и киселини, формамид, горещ глицерин и слабо разтворими във вода, етанол и етер.

Теоброминът е пуринов алкалоид, изомерен за теофилин. Безцветни кристали с горчив вкус, неразтворими във вода.

В медицината теоброминът се използва за лечение на бронхопулмонални заболявания. Използва се и двойната сол на Т. с натриева салицилова киселина, известна като диуретин..

Експерименталните проучвания показват, че теооброминът, който е толкова близък по химичен състав до кофеина, има подобен ефект с последния, причинявайки възбуждане на сърдечните мускули в терапевтични дози и увеличаващ количеството на урината, като дразни бъбречния епител..

Днес теоброминът се използва в пастите за зъби за осигуряване на реминерализация на емайла. На моларно ниво обемът на теобромин е (0,0011 mol / L), необходим за получаване на кариостатичен ефект, който е 71 пъти по-малък от ефекта на необходимото количество флуорид (0,0789 mol / L) в стоматологична система, за да се получи съпоставим ефект.

За получаване на теобромин се използват или натрошени какаови семена, освободени от мазнини, или какаов прах, падащ в шоколадовите фабрики. Какаовата маса се вари с разредена сярна киселина, докато по-голямата част от нишестето не се превърне в захар, след това се добавя въглероден диоксид за почти пълна неутрализация, утайката се филтрира и измива, след като захарта се отстрани чрез ферментация; филтратът се сгъстява, утаената кафява маса се разтваря в гореща азотна киселина, оловната утайка се филтрира и теоброминът се утаява от разтвора на азотна киселина с амоняк.

метилксантин, пуриново производно, хетероцикличен алкалоид от растение, открит в камелия, от който се прави чай, в парагвайски холи (мате), в какао.

пуринов алкалоид, безцветни или бели горчиви кристали. Е психостимулант, намира се в кафе, чай и много безалкохолни напитки.

Кофеинът се намира в растения като кафееното дърво, чая, какаото, мате, гуарана, кола и няколко други. Синтезира се от растенията, за да се предпази от насекоми, които се хранят с листа, стъбла и зърна, и да насърчи опрашителите.

При животни и хора той стимулира централната нервна система, засилва сърдечната дейност, ускорява пулса, причинява вазоконстрикция и засилва уринирането. Това се дължи на факта, че кофеинът блокира ензима фосфодиестераза, който разгражда cAMP, което води до натрупването му в клетките. cAMP е вторичен медиатор, чрез който се реализират ефектите на различни физиологично активни вещества, предимно адреналин. По този начин натрупването на cAMP води до ефекти, подобни на адреналин..

В медицината кофеинът се използва като част от лекарства срещу главоболие, при мигрена, като стимулатор на дишането и сърдечната дейност при настинки, за повишаване на умствената и физическата работа, за премахване на сънливостта

Напречни профили на насипи и брегове: В градските райони банковата защита е проектирана, като се вземат предвид техническите и икономическите изисквания, но се привързва към естетическите.

Дървена опора с една колона и начини за укрепване на ъгловите опори: Носещи опори - конструкции, проектирани да поддържат проводници на необходимата височина над земята, вода.

Папиларните модели на пръстите са маркер на атлетичната способност: дерматоглифните признаци се формират на 3-5 месеца от бременността, не се променят през живота.

Функции на жлъчните киселини, тяхната структура и биологична роля

Всеки ден консумираме около 150 г липиди, по-голямата част от които са мазнини. Нуждаем се от тях за много цели: получаване на енергия, изграждане на клетъчни мембрани, образуване на хормони. Асимилирането на мазнини не е лесно за храносмилането, а жлъчните киселини улесняват храносмилането..

Киселинна структура

Жлъчните киселини (те също са холик, холик, холик) са органични, образувани от холанова киселина и са крайните продукти на преобразуването на холестерола. Всички те могат да бъдат разделени на две основни групи:

  1. Основно. Образуването на първична става в хепатоцитите на черния дроб, след което те навлизат в жлъчния канал и жлъчния мехур. Представителите на тази категория включват холевата и хенодезоксихолевата киселини..
  2. Втори. Те са производни на първичните, образуването им става в дебелото черво. Вторичните включват уродеоксихолова, дезоксихолова, алохолова и литохолова киселина.

Диаграмата показва формулите за структурата на жлъчните киселини, където можете да видите, че холиновата и хенодезоксихолевите киселини всъщност са холанова молекула. Разликите се крият в броя на хидроксилните групи. Холикът има три допълнителни ОН групи, а хенодеоксихоликът има две.

Холеновите киселини в жлъчния мехур образуват сдвоени съединения - конюгати. Те могат да се комбинират с глицин (аминокиселина) или таурин (последният етап на разграждане на цистеин). Конюгацията възниква, за да образува амидна връзка. Този процес е възможен поради действието на лизозомния ензим - ацилтрансфераза. В резултат на конюгацията с глицин се получават гликохолова и гликохенодедоксихолова киселина, както и с таурин, таурохолна и таурохенодедоксихолова.

Съотношението таурин към глицинови съединения е приблизително 1: 3. Пропорциите могат да варират в зависимост от промените в състава на храната или хормоналните нива. Увеличаването на съдържанието на глицинови конюгати се влияе от:

  • преобладаването на въглехидрати в храната;
  • заболявания, водещи до дефицит на протеини;
  • намалена функция на щитовидната жлеза.

Увеличението на количеството на тауриновите съединения се причинява от увеличаване на количеството протеини в храната и прекомерното производство на стероидни хормони..

В чернодробната жлъчка холиновите киселини са под формата на съединения на жлъчната киселина - натриеви или калиеви соли (холати и холеати), което осигурява алкална среда, необходима за активирането на панкреатичните ензими. В допълнение, тяхното присъствие осигурява стабилността на мастната емулсия в лумена на дванадесетопръстника..

Свойства на съединенията на жлъчните киселини

Мазнините са слабо разтворими във вода, поради това зоната на храносмилане е ограничена от външната повърхност на липидните капки, в този момент се образува отделяне на мастната и водната фази. Поради това скоростта на храносмилането рязко се намалява. Човешкият черен дроб произвежда жлъчка, която представлява 67% съединения на жлъчната киселина. Функциите на жлъчните киселини включват:

Емулгиране на мазнини - образуване на емулсия.

  • Ензимно активиране. Ензимите са активни само когато са изпълнени определени условия. За работата на липолитичните ензими основните фактори са наличието на елегантни съединения и определено ниво на Ph.
  • Образуване на мицела. Обикновените разтвори (например захар във вода) са съвкупност от произволно подредени молекули. Разтвор на мазнини във вода е колоид (голям брой малки групи хидрофобни молекули).
  • Абсорбция на липиди и мастноразтворими витамини в кръвта и лимфната система.
  • Елиминиране на холестерола. Елегантните образувания са изградени на базата на холестерол. Освобождаването им в чревния лумен контролира съдържанието на холестерол в организма..

Роля в тялото

Биологичната роля на жлъчните киселини е в регулирането на стомашно-чревния тракт. Те се произвеждат в черния дроб и влизат в жлъчния мехур за концентрация. Концентрираната жлъчка се отделя в червата след дразнене на ампулата на дванадесетопръстника.

Излизайки в лумена, съединенията на холиите показват своите почистващи свойства (детергенти - ПАВ). Образува се хомогенна маса и мицели, които включват холестерол, мастноразтворими витамини и фосфолипиди. Това създава благоприятни условия за усвояване на хранителни вещества..

Жлъчните киселинни образувания преминават пътя към дебелото черво, в илеума, някои от тях са изложени на действието на бактериални ензими. Поради това е възможно да се отдели друга функция, която жлъчните киселини изпълняват - поддържането на нормална чревна микрофлора. На този етап се образуват вторични съединения (урсодеоксихолик, дезоксихолик, алохолик, литохолик). Те навлизат в кръвния поток през стената на дебелото черво и се транспортират обратно в черния дроб (портално-жлъчна циркулация), където отново се вграждат в жлъчката..

Каква е функцията на жлъчните киселини и каква е тяхната структура?

Жлъчните киселини са специфични компоненти на жлъчката, които са краен продукт на метаболизма на холестерола в черния дроб. Днес ще поговорим за това каква функция изпълняват жлъчните киселини и каква е тяхната роля в процесите на храносмилане и асимилация на храната..

Роля на жлъчните киселини

Жлъчните киселини са органични съединения, които имат голямо значение за нормалното протичане на храносмилателните процеси. Това са производни на холанова киселина (стероидни монокарбоксилни киселини), които се образуват в черния дроб и заедно с жлъчката се отделят в дванадесетопръстника. Основната им цел е да емулгират мазнините от храната и да активират ензима липаза, който се произвежда от панкреаса, за да оползотвори липидите. По този начин именно жлъчните киселини играят решаваща роля за разграждането и усвояването на мазнините, което е важен фактор в процеса на храносмилането на храната..

Жлъчката, произведена от човешкия черен дроб, съдържа следните жлъчни киселини:

  • охлаждане;
  • хенодезоксихолева;
  • деоксихолиева.

В процентно отношение съдържанието на тези съединения се представя в съотношение 1: 1: 0,6. Освен това жлъчката съдържа малки количества органични съединения като алохолова, литохолова и урсодеоксихолова киселина..

Днес учените разполагат с по-пълна информация за метаболизма на жлъчните киселини в организма, за тяхното взаимодействие с протеини, мазнини и клетъчни структури. Във вътрешната среда на организма жлъчните съединения играят ролята на ПАВ. Тоест, те не проникват в клетъчните мембрани, а регулират хода на вътреклетъчните процеси. С помощта на най-новите методи на изследване е установено, че жлъчните киселини влияят върху функционирането на различни части на нервната и дихателната система и върху работата на храносмилателния тракт..

Функции на жлъчните киселини

Поради факта, че структурата на жлъчните киселини съдържа хидроксилни групи и техните соли, които имат почистващи свойства, киселинните съединения са в състояние да разграждат липидите, участват в тяхното храносмилане и абсорбция в чревните стени. В допълнение, жлъчните киселини изпълняват следните функции:

  • насърчават растежа на полезната чревна микрофлора;
  • регулират синтеза на холестерол в черния дроб;
  • участват в регулирането на метаболизма на водата и електролита;
  • неутрализирайте агресивния стомашен сок, влизащ в червата с храна;
  • спомагат за увеличаване на чревната перисталтика и предотвратяване на запек:
  • показват бактерициден ефект, потискат гнилостни и ферментативни процеси в червата;
  • разтварят продуктите на липидната хидролиза, което допринася за по-доброто им усвояване и бързото превръщане в вещества, готови за обмен.

Образуването на жлъчни киселини става по време на преработката на холестерола от черния дроб. След като храната попадне в стомаха, жлъчният мехур се свива и отделя част от жлъчката в дванадесетопръстника. Още на този етап започва процесът на разделяне и усвояване на мазнини и усвояването на мастноразтворими витамини - A, E, D, K.

След като хранителният болус стигне до края на тънките черва, в кръвта се появяват жлъчни киселини. След това в процеса на кръвообращение те навлизат в черния дроб, където се съчетават с жлъчката..

Синтез на жлъчни киселини

Жлъчните киселини се синтезират от черния дроб. Това е сложен биохимичен процес, основан на екскрецията на излишния холестерол. При това се получават 2 вида органични киселини:

  • Първичните жлъчни киселини (холик и хенодеоксихолични) се синтезират от чернодробните клетки от холестерола, след това се конюгират с таурин и глицин, секретирани в жлъчката.
  • Вторичните жлъчни киселини (литохолна, дезоксихолева, алохолова, урсодеоксихолева) се образуват в дебелото черво от първични киселини под действието на ензими и чревна микрофлора. Микроорганизмите, съдържащи се в червата, могат да образуват повече от 20 вида вторични киселини, но почти всички от тях (с изключение на литохолните и дезоксихолевите) се отделят от тялото.

Синтезът на първичните жлъчни киселини протича на два етапа - първо се образуват естери на жлъчни киселини, след това започва етапът на конюгиране с таурин и глицин, което води до образуването на таурохолна и гликохолова киселина.

Това е сдвоени жлъчни киселини - конюгати - които присъстват в жлъчния мехур. Процесът на циркулация на жлъчката в здраво тяло протича от 2 до 6 пъти на ден, тази честота директно зависи от диетата. В процеса на циркулация около 97% мастни киселини преминават процес на реабсорбция в червата, след което те влизат в черния дроб с кръвообращението и се отделят отново с жлъчката. В чернодробната жлъчка вече присъстват жлъчни соли (натриев и калиев холат), което обяснява алкалната й реакция.

Структурата на жлъчката и сдвоените жлъчни киселини е различна. Сдвоените киселини се образуват, когато прости киселини се комбинират с таурин и гликокол, което увеличава тяхната разтворимост и повърхностно-активни свойства няколко пъти. Такива съединения съдържат в своята структура хидрофобна част и хидрофилна глава. Конюгираната молекула на жлъчната киселина се разгръща, така че нейните хидрофобни клони са в контакт с мазнината, а хидрофилният пръстен е в контакт с водната фаза. Тази структура ви позволява да получите стабилна емулсия, тъй като процесът на раздробяване на капка мазнина се ускорява, а получените малки частици се абсорбират и усвояват по-бързо..

Нарушения в метаболизма на жлъчните киселини

Намаляването на обема на жлъчните киселини води до факта, че мазнините не се усвояват или усвояват от организма. В този случай механизмът на абсорбция на мастноразтворими витамини (A, D, K, E) се проваля, което причинява хиповитаминоза. Дефицитът на витамин К води до лошо съсирване на кръвта, което увеличава риска от вътрешно кървене. Липсата на този витамин се показва от стеаторея (голямо количество мазнини в изпражненията), така наречената "мастна изпражнения". Намалени нива на жлъчни киселини се наблюдават при запушване (запушване) на жлъчните пътища, което провокира нарушено производство и застой на жлъчката (холестаза), запушване на чернодробните канали.

Повишените жлъчни киселини в кръвта причиняват разрушаване на еритроцитите, намаляване на нивото на СУЕ и понижаване на кръвното налягане. Тези промени възникват на фона на разрушителните процеси в чернодробните клетки и са придружени от симптоми като сърбеж и жълтеница..

Една от причините, влияещи върху намаляването на производството на жлъчни киселини, може да бъде чревна дисбиоза, придружена от повишено възпроизвеждане на патогенна микрофлора. Освен това има много фактори, които могат да повлияят на нормалното протичане на храносмилателните процеси. Задачата на лекаря е да открие тези причини, за да се лекува ефективно заболявания, свързани с нарушен метаболизъм на жлъчните киселини..

Тест за жлъчна киселина

За да се определи нивото на жлъчните съединения в кръвния серум, се използват следните методи:

  • колориметрични (ензимни) тестове;
  • имунен радиологичен преглед.

Най-информативен е радиологичният метод, който може да се използва за определяне на нивото на концентрация на всеки компонент на жлъчката..

За да се определи количественото съдържание на компонентите, се предписва биохимия (биохимично изследване) на жлъчката. Този метод има своите недостатъци, но позволява да се правят изводи за състоянието на жлъчната система..

И така, увеличението на нивото на общия билирубин и холестерол показва холестаза на черния дроб, а намаляване на концентрацията на жлъчни киселини на фона на повишен холестерол показва колоидна нестабилност на жлъчката. Ако има излишък от общото ниво на протеин в жлъчката, те говорят за наличието на възпалителен процес. Намаляването на липопротеиновия индекс на жлъчката показва дисфункция на черния дроб и жлъчния мехур.

За да се определи продукцията на жлъчни съединения, за анализ се вземат изпражнения. Но тъй като това е доста трудоемък метод, той често се заменя с други диагностични методи, включително:

  • Тест за секвестрация на жлъчката. По време на изследването на пациента се прилага холестирамин в продължение на три дни. Ако на този фон се наблюдава увеличаване на диарията, се заключава, че абсорбцията на жлъчните киселини е нарушена.
  • Тест с помощта на хомотаврохолова киселина. В хода на изследването се прави серия от сцинтиграми за 4-6 дни, което ви позволява да определите нивото на малабсорбция на жлъчката.

При определяне на дисфункцията на метаболизма на жлъчните киселини, в допълнение към лабораторните методи, те допълнително прибягват до инструментални диагностични методи. Пациентът е насочен за ултразвук на черния дроб, което дава възможност да се оцени състоянието и структурата на паренхима на органа, обема на патологичната течност, натрупана по време на възпалението, да се установи нарушение на проходимостта на жлъчните пътища, наличието на калкули и други патологични промени.

В допълнение към ултразвук, следните диагностични техники могат да бъдат използвани за откриване на патологии на синтеза на жлъчка:

  • Рентген с контрастен агент;
  • cholecystocholangiography;
  • перкутанно-трансхепатална холангиография.

Кой метод на диагностика да избере, лекуващият лекар решава индивидуално за всеки пациент, като взема предвид възрастта, общото състояние, клиничната картина на заболяването и други нюанси. Специалистът избира курса на лечение въз основа на резултатите от диагностичен преглед.

Характеристики на терапията

Като част от комплексното лечение на храносмилателни разстройства често се предписват секвестранти на жлъчна киселина. Това е група лекарства за понижаване на липидите, чието действие е насочено към понижаване нивата на холестерола в кръвта. Терминът "секвестрант" буквално означава "изолатор", тоест такива лекарства свързват (изолират) холестерола и онези жлъчни киселини, които се синтезират от него в черния дроб.

Нужни са секвестранти за понижаване на нивата на липопротеин с ниска плътност (LDL) или така наречения „лош холестерол“, високите нива на които увеличават риска от тежки сърдечно-съдови заболявания и атеросклероза. Запушването на артерии с холестеролни плаки може да доведе до инсулт, инфаркт и използването на секвестранти може да реши този проблем, да се избегнат коронарните усложнения чрез намаляване на производството на LDL и натрупването му в кръвта.

В допълнение, секвестрантите намаляват тежестта на сърбежа, който възниква, когато жлъчните пътища са блокирани и запушени. Популярни представители на тази група са лекарствата Kolesteramine (Cholesteramine), Colestipol, Kolesevelam.

Секестрантите от жлъчна киселина могат да се приемат дълго време, тъй като те не се абсорбират в кръвта, но употребата им е ограничена от лоша поносимост. В хода на лечението често се появяват диспептични разстройства, метеоризъм, запек, гадене, киселини, подуване на корема, промяна във вкусовите усещания.

Днес секвестраните се заместват от друга група лекарства, понижаващи липидите - статини. Те са най-ефективни и имат по-малко странични ефекти. Механизмът на действие на такива лекарства се основава на инхибирането на ензими, отговорни за образуването на холестерол. Само лекуващият лекар може да предпише лекарства от тази група след лабораторни изследвания, които определят нивото на холестерола в кръвта..

Представители на статините са лекарствата Правастатин, Розувастатин, Аторвастатин, Симвастатин, Ловастатин. Използването на статини като лекарства, които намаляват риска от инфаркт и инсулт е неоспоримо, но при предписването на лекарства лекарят трябва да вземе предвид възможните противопоказания и нежелани реакции. Статините имат по-малко от тях като секвестранти, а самите лекарства се понасят по-лесно, но в някои случаи има отрицателни последици и усложнения, причинени от приема на тези лекарства..

Молекулярни механизми на токсичност и странични ефекти на урсодеоксихолевата киселина: забавяне на регенерацията и индуциране на клетъчната покой (реферат)

* Коефициент на въздействие за 2018 г. според RSCI

Списанието е включено в Списъка на рецензираните научни публикации на Висшата атестационна комисия.

Прочетете в новия брой

В самото начало на терапевтичната употреба през годините. ursodeoxycholic acid (UDCA, UDCA), като по-ефективен и безопасен приемник на хенодеоксихоловата киселина, се използва за разтваряне на рентгено-отрицателни изчисления на ибилиарната утайка при пациенти с малосимптомно протичане на холелитиаза (GSD).

В самото начало на терапевтичната употреба през 70-те години. ursodeoxycholic acid (UDCA, UDCA), като по-ефективен и по-безопасен приемник на хенодеоксихоловата киселина, се използва за разтваряне на рентгено-отрицателни калкули и жлъчна утайка при пациенти с асимптоматична холелитиаза (GSD).

Въпреки факта, че ефективността на такава перорална литолиза не е в състояние да надвиши 40-60% за няколко десетилетия, терапията с UDCA в сравнение с лечението с хенодеоксихолова киселина се оказа безпрецедентно безопасна. Високата ефикасност и безопасност на холеретичното действие след 10 години доведе до началото на употребата на UDCA при холестатични заболявания: хроничен активен хепатит със синдром на холестаза [Leuschner U. et al., 1985] и първична билиарна цироза (PBC) на черния дроб [Fisher M. et al., 1986; Poupon R. et al., 1987]. Тези изследвания демонстрираха за първи път подобрение на клиничните симптоми и биохимичните маркери при холестатични чернодробни заболявания и започнаха многобройни проучвания на UDCA, при които бяха установени механизмите на плейотропното действие на тази хидрофилна жлъчна киселина..
Днес е доказано, че UDCA е конкурентоспособен инхибитор на основните жлъчни киселини на хенодеоксихоличната и дезоксихолевата (DCA) на всички нива на тяхното физиологично действие: молекулярни, клетъчни, тъканни и системни. Поради значителното изместване на хидрофобните жлъчни киселини от ентерохепаталната циркулация, UDCA намалява тяхната потенциална токсичност към хепатоцити, епител на жлъчните пътища и стомашната лигавица, стимулира бикарбонатната холереза, повишава течността и намалява литогенността на жлъчката и подобрява метаболизма на холестерола. UDCA има системен глюкокортикоиден подобен, противовъзпалителен, имуносупресивен и медииран антифибротичен ефект. Посочените по-горе ефекти и относителната безопасност при употреба с ниски дози превръщат UDCA в лекарство за избор за лечение на PBC в продължение на много години. Всъщност PBC е второто основно показание за терапията с UDCA, одобрено от регулаторните органи в повечето страни по света. Резултатите от последните експериментални и наскоро завършени постмаркетингови проучвания обаче принуждават да преразгледат критериите за назначаване на терапия с UDCA..

Според авторите на рецензията на Cochrane [Rudic J.S. et al., 2012], UDCA терапията вероятно забавя хистологичната прогресия на PBC, но заедно с несъмнено подобряване на симптомите на холестаза не влияе върху степента на фиброза и не подобрява резултатите от PBC: не намалява смъртността, необходимостта от чернодробна трансплантация и честотата на варицеално кървене... Подобни данни за ефикасността са получени при мета-анализ на G. Poropat et al. (2011) при пациенти с първичен склерозиращ холангит (PSC). Според Е.М. Kuiper et al. (2010 г.) почти 30% от пациентите с PBC развиват влошаване в началото на лечението или резистентност към терапията, а при продължително лечение 9% от резистентните пациенти в рамките на 10 години и 20% след 15 години развиват рак на черния дроб. При пациенти с PSC за първи път е показана и опасността от увеличаване на дозата на UDCA до 30 mg / kg / ден, което води до удвояване на честотата на варикозно кървене, смъртност и нужда от чернодробна трансплантация, както и до увеличаване на честотата на колоректален рак [Rudolph G., 2010]. В центъра на вниманието на проблема с безопасността на дългосрочната терапия на UDCh са и новите данни за нейната възможна цитотоксичност и способността да влияят на метаболизма на лекарството чрез индуциране на цял набор от CYP450: 3A, 2E1, 2B1 / 2, 1A2 и 1A1, 4A и MDR 3. Очевидно, нови данни за безопасността на UDC изисква допълнително проучване в RCT. Днес се изисква по-балансирано отношение към целесъобразността на употребата и дозирането на UDC не само при холестатични чернодробни заболявания, но и при „специални“ групи пациенти, както и за индикации, при които ефективността на UDC не е потвърдена в проучвания с високи доказателства: с доброкачествена холестаза при бременни жени, холестатични заболявания при деца, муковисцидоза, дългосрочна профилактика на холелитиаза, безалкохолен стетохепатит и алкохолна цироза на черния дроб. От друга страна, ефикасността на UDCH като антиметаболит и блокиращ пролиферацията агент също изисква задълбочено проучване за напълно нови индикации при чернодробна трансплантация и терапия на злокачествени новообразувания. Рецензията, публикувана по-долу от M.A. Kotb (2012) натрупва данни за безопасността и перспективите на терапевтичната употреба на UDC, това обещаващо лекарство за чернодробни заболявания и ще бъде полезно за клиницистите, съсредоточени върху стандартите на „добрата медицинска практика“.

Кандидат по медицински науки, доцент по катедра „Терапия, клинична фармакология и спешна медицинска помощ“, Московски държавен медицински университет „Св. А.С. Евдокимов "на Министерството на здравеопазването на Русия (ръководител - проф. А. Л. Верткин)
Е. I. Вовк

Въведение
UDCA, нормална съставка на жлъчката (около 3% от общия пул от човешки жлъчни киселини [2]), е хидрофилна жлъчна киселина, епимер на хенодеоксихолевата киселина. За първи път е открит в жлъчката на хималайска мечка [1, 21–23].

Администрацията по храните и лекарствата (FDA) одобри UDCA за разтваряне на камъни в жлъчката и лечение на първична билиарна цироза (PBC). UDCA подобрява оттока на жлъчка, намалява индекса на жлъчната хидрофобност и има имуносупресивен ефект [3-5].

UDCA не влияе върху дългосрочната преживяемост или чернодробна трансплантация, нито забавя хода на PBC. Въпреки това, той намалява концентрацията на общия серумен билирубин с 25%, активността на аланин аминотрансфераза (ALT) с 35%, аспартат аминотрансфераза (AST) с 33%, алкална фосфатаза с 40% и γ-глутамил транспептидаза с 50%. Тези промени не са свързани с намаляване на сърбежа, усещане за слабост, умора. Няма данни за подобряването на други параметри, с изключение на биохимичните параметри на кръвта (билирубин и чернодробни ензими), с RBC [3-5].

В допълнение към PBC, UDCA е тестван за лечение на широк спектър от заболявания на черния дроб и други вътрешни органи. Не е одобрен за употреба при деца [6–9]. В ретроспективно проучване върху 734 педиатрични пациенти с вроден гигантски клетъчен хепатит, дефицит на жлъчна киселина и жлъчна атрезия при 144 деца (35,9%) от 401 пациенти, получили UDCA, е отбелязано пълно възстановяване на жлъчния отток. Липсата на положителен резултат се наблюдава при 236 деца (58,8%). От 333 пациенти в контролната група, пълно възстановяване на жлъчния отток е наблюдавано при 218 деца (65,5%), без ефект - при 30,3%. По този начин предписването на UDCA за холестаза при деца и новородени почти удвоява степента на неуспех на лечението и причинява опасни усложнения, чернодробна недостатъчност и повишена смъртност. В разглежданото проучване експерименталните и контролните групи са хомогенни по възраст, пол, характер и тежест на заболяването [11, 12].

Наличните данни показват, че употребата на UDCA за холестаза при деца е неефективна и опасна, което наложи прекратяването на употребата на това лекарство в случаите, които не попадат в обхвата на одобрения списък на употребата му, както и предсрочното прекратяване на изпитването с наркотици при деца, включително. новородени в детските болници на университета в Кайро, проведено от Висшия комитет по лекарства през ноември 2010 г. С PSC UDCA в проучване, проведено в Съединените щати, той беше неефективен при дозировки до 15 µ / kg / на ден и 28-30 mg / kg / ден. Неефективността и опасността от лекарството изискват предсрочно прекратяване на изследването. Наблюдава се повече от 2 пъти увеличение на смъртността сред пациенти с разширени вени и необходимостта от чернодробна трансплантация в сравнение с контролната група (p = 0.01) [13]. При пациенти с PSC, лекувани с UDCA, билиарната стеноза без чернодробна трансплантация е придружена от увеличаване на смъртността; степента на влияние на възпалителните заболявания на червата при тези пациенти не е изяснена [14].

Докладвано от Rudolph et al. [15], с лечение на UDCA PSC, честотата на колоректалния карцином се увеличава през първите 6 години с последващ спад..
Онкогенният ефект на UDCA се отбелязва не само при PSC. По този начин при пациенти с PBC честотата на хепатоцелуларен карцином (HCC) се увеличава с лечението на UDCA. Честотата на HCC е особено висока в групата пациенти, при които лечението е било неефективно: след 10 години HCC е отбелязан при 9%, а след 16 години - в 20% от случаите. В това проучване неефективното лечение означава липса на нормализиране на серумния билирубин и албумин 1 година след началото на употребата на UDCA или отклонение на съдържанието на билирубин от нормата през същия период [16]. Тези проценти са наблюдавани при почти 40% от всички пациенти, получаващи UDCA [17, 18].

Проявите на UDCA токсичност включват треска, хепатит, холангит, синдром на изчезване на жлъчните пътища, чернодробна недостатъчност, серозна диария, пневмония, интерстициална белодробна болест, припадъци и мутагенни ефекти [12, 13, 19, 20, 213]. Вероятността от развитие на странични ефекти не зависи от степента на влияние на UDCA върху активността на чернодробните ензими в кръвта или от наличието на признаци на цироза в чернодробните биопсии [12, 13].

Възможни молекулярни механизми на UDCA токсичност
UDCA може да се превърне в токсична литохолова киселина

След перорално приложение около 90% от терапевтичната доза UDCA се абсорбира в тънките черва. След абсорбцията той навлиза в черния дроб по порталната вена, където почти напълно се абсорбира от хепатоцити, последвано от конюгиране с глицин или таурин. Тогава тя навлиза в жлъчката и се отделя в дванадесетопръстника. Концентрацията му в жлъчката, подобно на други жлъчни киселини, се увеличава в жлъчния мехур. Само много малко количество UDCA влиза в общото кръвообращение и се отделя с урината. В плазмата се свързва с протеини [24].

В черния дроб и чревната лигавица практически единственият път за UDCA метаболизъм е конюгацията. Основният начин на трансформацията му от чревната микрофлора е образуването на 7-кето-литохолова или литохолова киселина. Литохоловата киселина допринася за холестаза, която има неблагоприятен ефект върху черния дроб до смърт поради чернодробна недостатъчност при пациенти с нарушение на сулфонацията. Литохоловата киселина причинява разрушаване на ДНК, е силен комутаген, насърчава клетъчната трансформация, води до сегментарно увреждане на жлъчните пътища, чернодробна недостатъчност и в крайна сметка до смърт [25, 26]. Обикновено до 41% от UDCA се превръща в литохолова киселина в рамките на 2 часа от инкубацията in vitro [27] и до 100% in vivo за 12 до 24 часа [28, 29]. Основната жлъчна киселина, отделяна от пациенти, получаващи UDCA, е литохоловата киселина. Полуживотът на UDCA е сравнително дълъг и варира от 3,5 до 5,8 дни [30].

UDCA инхибира апоптозата, спира клетъчната регенерация и възстановяването на ДНК
Апоптозата играе ключова роля за отстраняването на увредените клетки, поддържането на необходимия им брой и служи за елиминирането на миофибробластите [31–33].
Ако обемът на увреждането на ДНК надвишава способността на репаративните системи да ги елиминират [34, 35], тогава клетките могат да влязат в състояние на покой (обикновено необратимо) [36–38], да претърпят апоптоза (програмирана клетъчна смърт) или да започнат да се делят неконтролируемо (дегенерация на тумор). По време на прехода към апоптоза на външната повърхност на клетъчната мембрана се появява експресията на тромбоспондинови рецептори и разцепването на остатъци от сиалова киселина и фосфатидилсерин, което служи като сигнал за фагоцитните клетки за елиминиране на увредената клетка чрез фагоцитоза [39].

UDCA може да спре апоптозата [40, 41] и действието му не се ограничава до черния дроб, като е хидрофилен, може да се разпространи в различни тъкани. Механизмът на антиапоптотичното действие на UDCA включва потискане на експресията на ген p53, инхибиране на циклин D1 [42] и механизъм, независим от каспазата [43]. UDCA също индиректно арестува апоптозата, като инхибира проапоптотичните ефекти на цитотоксичните жлъчни киселини, като деоксихолевата (DCA). UDCA пречи на свързването на протеин-1 активатора с ДНК и намалява активността както на извънклетъчната сигнално регулирана киназа (ERK), така и на протеин киназата Raf-1, стимулирана от DCA. DCA също активира рецептора за епидермален растежен фактор (EGFR), докато UDCA го инхибира. Антиапоптотичният ефект на UDCA включва модулация на сигналните пътища на EGFR, Raf - 1 и ERK [44]. В допълнение, той инхибира индуцираната от DCA апоптоза в хепатоцитите и други видове клетки на плъхове in vitro, предпазвайки митохондриалните мембрани от увреждане, както и намалява съдържанието на протеин Bax и образуването на реактивни видове кислород в митохондриите [45].

UDCA регулира астетилирането на хистон и насърчава клетъчния преход към пролиферация или покой [46, 47]. Тя може да спре апоптозата дори на етапа на екстернализация на фосфатидилсерин (фиг. 1) [48]. При наличие на UDCA хепатоцитите не инициират каскада от защитни реакции под действието на цитотоксичните жлъчни киселини [49, 50]. Той засяга и механизмите на регулиране на нивото на хепатопротективен цитокератин CK8 [51]. Антиапоптотичният ефект на UDCA се проявява както в хепатоцитите, така и в други видове клетки, той предотвратява свързаните с апоптоза промени в митохондриалния трансмембранен потенциал и образуването на реактивни кислородни видове в клетъчните култури под въздействието на 0,5% етанол, засягащи различни механизми на апоптоза [48]. Антиапоптотичният ефект на UDCA инхибира непрекъснато действащия механизъм, който осигурява непрекъснатото и навременно обновяване на увредените клетки. В допълнение, UDCA нарушава процесите на възстановяване на ДНК, включващи поли (ADP-рибоза) полимераза [19, 52].
В проучване на модел на чернодробна фиброза при плъхове е установено, че максималното образуване на съединителна тъкан и фибролитична активност са свързани с масивна апоптоза на холангиоцитите и тяхната фагоцитоза от макрофаги in vivo [53]. Трябва да се помни, че инхибирането на апоптозата, причинена от жлъчните киселини, е рисков фактор за колоректалните тумори. Инхибирането на апоптозата води до натрупване на клетки с увредена ДНК, което е свързано с увеличаване на риска от рак [40, 54].

UDCA инхибира коензима А
Друг механизъм на нарушаване на клетъчния метаболизъм под действието на UDCA се дължи на инхибиране на коензим А-зависими етапи на разграждане на холестерола и конюгиране на жлъчните киселини [55]. Холестеролът е от съществено значение за формирането и поддържането на хомеостазата на клетъчните мембрани и регулирането на течливостта на съставните им липиди [56–58]. Холестеролът е предшественик на стероидните хормони, които включват, например, полови хормони и надбъбречни хормони [59–61].

Освен че инхибира синтеза на холестерол, UDCA нарушава редица важни клетъчни отговори на външни стимули, например, задействани от цикличен аденозин монофосфат (cAMP). Този нуклеотид е вторичен вестител за сигнални молекули, които не могат да проникнат в клетъчните мембрани (глюкагон, адреналин), които служат за предаване на сигнал към вътрешните структури на клетката. Той участва в активирането на протеин кинази, действието на адреналин и глюкагон, регулиране на пропускливостта на калциевите канали, метаболизма на въглехидратите и липидите. UDCA инхибира специфично глюкагоновия синтез на cAMP чрез протеин С киназа [62–64].

Влияние на UDCA върху транскрипцията
UDCA инхибира активността на многофункционалния протеин р53 [65, 66]. Този протеинов антитуморен фактор играе ключова роля в елиминирането на увредените клетки, предпазвайки организма от злокачествена трансформация [65–67].
Сигналният път p53 се активира в отговор на голям брой външни и вътрешни увреждащи влияния чрез стабилизиране и активиране на p53 поради редица пост-транслационни модификации [68–72].
UDCA инхибира индукцията и стабилизирането на p53 чрез механизъм, независим от каспазата. В допълнение, инхибирането на апоптоза на жлъчните киселини, причинено от протеина p53, се дължи на нарушение на свързването му с ДНК. UDCA влияе и на вътреклетъчната локализация на p53 [65, 66].

DCA засилва експресията на р53 и проапоптотичен фактор Bax в хепатоцитите. UDCA действа антагонистично. По този начин, под влияние на UDCA, увеличаването на броя на Bax-положителните клетки, причинено от DCA, намалява. Механизмът на влияние на UDCA върху индуцираната от DCA апоптоза е да потисне експресията на сигнални молекули p53 и Bax [43, 65, 73, 74].
UDCA също инхибира разграждането на ядрения фактор капа-В (NF-κB) и неговия инхибитор [43]. NF-kB е протеинов комплекс, който регулира ДНК транскрипцията. Той играе ключова роля за регулирането на имунния отговор към инфекции, трансформация на тумор, както и за формирането на синапси и памет [75–77]. UDCA инхибира NF-κB чрез взаимодействие с глюкокортикоидни рецептори и регулиране на NF-κB-зависимата ДНК транскрипция [78].

Ефектът на UDCA върху NF-κB има антипролиферативен ефект и по този начин може да инхибира злокачествен растеж; инхибирането на р53 има про-онкогенен ефект. Предполага се, че UDCA може да има стойност при лечението на ракови и възпалителни заболявания [79, 80]. В този случай обаче е необходимо да се прецизира инхибирането на NF-kB от UDCA, като се вземе предвид фактът, че той едновременно инхибира индукцията и стабилизирането на p53. По-специално, може да се отбележи, че усилването на антиапоптотичния ефект на р73, хомоложно на фактора р53, е придружено от намаляване на преживяемостта на HCC [81].
Всички жлъчни киселини, с изключение на UDCA, активират свързан със смърт рецептор, зависима от тумор некрозис фактор (TNF) експресия на DR5 рецептор 2 лиганди (TRAIL) в c-Jun N-терминална киназа-зависим път [82].

Подробностите за механизма, чрез който UDCA влияе върху транскрипцията, засега не са известни. Ефектът му върху протеин киназа С в различни клетки и директното потискане на пролиферацията на холангиоцитите в присъствието на UDCA предполагат, че тя може да намери приложение в терапията с тумор [83–88].
В същото време UDCA засилва туморната вирулентност поради антиапоптотичния си ефект, проявяващ се в инхибиране на p53, взаимодействие с протеин киназа С и инхибиране на разграждането на NF-κB [89, 90]. Ролята на UDCA в прогресирането на неоплазмите е необичайна и ни позволява да я считаме за нов клас от възможни противоракови лекарства с мутагенни и генно-модифициращи свойства. Възможността за практическо приложение на UDCA в клиниката за профилактика и лечение на новообразувания изисква допълнително проучване..
UDCA взаимодейства по лиганд-зависим начин с ядрени рецептори, които регулират генната експресия. Конформационните промени в рецепторите, настъпващи в този случай, причиняват дисоциацията на сърцевините и увеличават афинитета към коактиватори, което улеснява активирането на транскрипцията [91].

В допълнение, UDCA инхибира хистон ацетилтрансферазата [92]. Този ензим прикрепя ацетилова група към хистоните, като отслабва връзката на хистоните с ДНК и по този начин улеснява взаимодействието му с други протеини. Инхибирането на хистон ацетилтрансферазата затруднява възстановяването на ДНК, което в крайна сметка води до клетъчна смърт [93].
Влиянието на UDCA върху транскрипцията се проявява и в неговия имуномодулиращ ефект и влияние върху процесите на детоксикация..

Имуномодулиращи ефекти на UDCA
UDCA е имуномодулиращо стероидно съединение. Той потиска образуването на имуноглобулини M, G и A под действието на Staphylococcus aureus щам Cowan I в мононуклеарни клетки на периферна кръв на здрави индивиди и индивиди с PBC и в клетъчна култура на В-клетъчен лимфом. Той също така инхибира производството на интерлевкини 2 и 4 от конканавалин А и γ-интерферон от полиинозиново-полицитидилова киселина. В допълнение, UDCA потиска интерлевкин-медиираната пролиферация на тимоцити под действието на конканавалин А. Доказано е, че намалява експресията на левкоцитни антигени (HLA клас I) в черния дроб на човека [94, 95], но не влияе върху освобождаването на хистамин от мастоцитите [96].

Стероидните ядрени рецептори са лиганд активирани транскрипционни фактори и играят важна роля в различни физиологични процеси, включително реакции на хормони и апоптоза. Тъй като UDCA, подобно на други жлъчни киселини, има химически и структурни сходства със стероидните хормони, той може да взаимодейства с техните ядрени рецептори [97-100].
UDCA може не само да се свързва с глюкокортикоидни рецептори, но и да променя тяхната активност, както и да потиска транскрипцията, зависима от NF-kB [43]. Внезапното прекратяване на приема на UDCA води до резултати, подобни на синдрома на отнемане на стероидни хормони с повишени нива на серумен билирубин и активност на трансаминазата. С преназначаването на UDCA феномените на изтегляне изчезват [101]. Глюкокортикоидите влияят върху синтеза на простагландини и активността на фосфолипаза А2 [102, 103]. Съответно ефектът на UDCA върху метаболизма на простагландин А2 възниква чрез промяна на нивото на транскрипция [104]. Доказано е, че UDCA активира вътреклетъчните глюкокортикоидни рецептори пропорционално на неговата концентрация [99].

UDCA засилва индуцираната от глюкокортикоиди експресия на гена на тирозин аминотрансфераза, който е блокиран (чрез инхибиране на протеин киназа С) от инхибитора на транскрипцията сфингозин [105]. Рецепторите за глюкокортикоиди, минералокортикоиди, прогестерон и андрогени взаимодействат по подобен начин и с подчертана кръстосана активност с приблизително същите регулаторни структури [106]. По време на стероидното лечение глюкокортикоидните рецептори олигомеризират в цитоплазмата с минералокортикоиди [107]. UDCA активира ядрените рецептори за глюкокортикоиди и минералокортикоиди [108] и инхибира рецепторите на прогестерон и естроген [109]. UDCA влияе върху имунния отговор, като инхибира деполяризацията на митохондриалните мембрани и образуването на йонни канали, образуването на реактивни видове кислород, освобождаването на цитохром С, активирането на каспазите и разцепването на ядрените поли (ADP-рибоза) полимерази [110]. Той също така повишава естествената активност на клетките убийци в PBC [111]. При пациенти с холестеролни камъни в жлъчния мехур, UDCA увеличава броя на активните макрофаги в мускулния слой на стената на жлъчния мехур [112].

Ефекти на UDCA върху лекарствения метаболизъм и детоксикация
Предполага се, че UDCA може да индуцира NADP-зависим цитохром (P450) с редуктаза (NADPH-CYP-c-редуктаза), аминопирин N-деметилаза CYP3A1 / 2, p-нитрофенол хидроксилаза CYP2E1, етоксикумарин О-деетилоруфин 2YPFefloloinin CYP2, метоксирезоруфин О-деметилаза CYP1A2, етоксирезоруфин О-деетилаза CYP1A1 и хидроксилаза на лауринова киселина CYP4A и инхибират тяхното инактивиране [113]. Той също така повишава нивото на глутатион в плазмата до нормално, макар и не във всички случаи [114]. В допълнение, той индуцира синтеза на протеин за устойчивост на много лекарства 3, но не и протеини 4 и 5. Способността на UDCA да неутрализира токсичните жлъчни киселини в момента се оспорва [115].

Мастноразтворимите ксенобиотици (съединения, чужди на организма) в процеса на неутрализация могат свободно да дифундират през мембраните на хепатоцитите. Процесът на детоксикация на ксенобиотици обикновено протича на 3 етапа: самата детоксикация (етап I), конюгиране (етап II) и екскреция (етап III). На етап I полярни и химически активни групи се въвеждат в съединението с помощта на ензимни системи на хепатоцити. На този етап химическата активност на ксенобиотика може да се увеличи. В много случаи детоксикацията се състои в окисляване на съединението с участието на цитохроми Р-450. В резултат на въвеждането на хидроксилна група или N-, O- или S-деалкилиране, неутрализираното съединение придобива електрофилни (акцептор на електрон, киселина на Луис) или нуклеофилни (донор на електрон, база на Луис) свойства. На етап II полученото производно се комбинира с остатъците от глюкуронова киселина, сулфат, глутатион или глицин [116–120]. В стадий III водоразтворимият конюгат се изчиства от клетката чрез транспортни протеини от семейството на многолекарствени резистентни протеини. Тези протеини осъществяват АТФ-зависим транспорт на голям брой хидрофобни аниони в извънклетъчното пространство за по-нататъшно отделяне или използване [121, 122]. Навременната неутрализация на ксенобиотици определя хода, прогнозата и лечението на инфекциозни и онкологични заболявания [123].
UDCA засяга етап I по-силно от етап II и не влияе на протеините с мултилекарствена резистентност. Освен това UDCA се конкурира с други ксенобиотици за глицин и ресурсите, необходими за тяхното конюгиране в черния дроб [25, 26].

UDCA като холеретично средство
UDCA засилва жлъчния поток. Увеличеното производство на жлъчка при обструктивна холестаза, без да се елиминира причината, може да влоши състоянието на пациента поради повишаване на жлъчното налягане, което може да доведе до разкъсване на жлъчните пътища и чернодробния инфаркт. Обструкцията на жлъчните пътища може в някои случаи да бъде придружена от пълното им заличаване [124]. Стесняване на малките жлъчни пътища без заличаване се наблюдава в късните етапи на RVS, с PSC, недостиг на жлъчна киселина и синдром на изчезване на жлъчните пътища [115,125].
Стимулиране на жлъчната секреция дори с хидрофилна жлъчна киселина UDCA при мишки при модел на склерозиращ холангит и по време на жлъчно лигиране увеличава увреждането на черния дроб, тежестта на инфарктите и некротичното увреждане на хепатоцитите [124].

Хидрофилност на UDCA
UDCA е хидрофилен. Хидрофилните съединения проникват слабо през клетъчните мембрани и трудно се метаболизират, освен ако за тях не съществува специфична транспортна система [126]. За неутрализирането им са необходими специални системи, например глиоксалаза [117, 127], а антиоксидантните системи са необходими за инактивиране на реактивните видове кислород [128].
Трябва да се отбележи, че полуживотът на UDCA е дълъг, вариращ от 3,5 до 5,8 дни [30], с много разнообразен физиологичен и токсичен ефект както върху черния дроб, така и върху другите системи..

UDCA потиска активирането на микроглията в централната нервна система
UDCA засяга микроглиалните клетки, предотвратявайки промяната и възстановяването на техния потенциал и развитието на възпалителен отговор. Този феномен може да се разглежда като една от възможностите за инхибиране на генната експресия и "замразяване" на клетъчните функции под влияние на UDCA. UDCA също директно инхибира образуването на азотен оксид в клетките на микроглията. Това действие продължава до 48 часа [129-131]. Инхибирането на функциите на микроглията под въздействието на UDCA и способността му да прониква през кръвно-мозъчната бариера предполагат възможното й приложение при болестта на Алцхаймер и амиотрофичната латерална склероза [132, 133].
Микроглиалните клетки са заседнали тъканни макрофаги на мозъка и по принцип могат да произвеждат цитокини в отговор на възпаление, като по този начин изпълняват неврозащитна функция и имунен надзор [134, 135]. Те участват в процесите на цитотоксичност, представяне на антиген и синаптично отстраняване, играят водеща роля в регенерацията на мозъка. Микроглиалното възпаление защитава нервната система, активира невроналните предшественици, за да възстанови повредените неврони, ремиелинизация и дори регенериране на аксони. Фактори, които намаляват активността и регенеративния капацитет на микроглията, водят до увеличаване на броя на стареещи или нежизнеспособни клетки, което причинява развитието на невродегенеративни лезии или болест на Алцхаймер [136].
Ярък пример за последствията от увреждането на микроглията са лезии на централната нервна система поради повишено съдържание на несвързан билирубин при неонатална жълтеница [137]. Дисфункциите на микроглията, предимно регенеративна, също представляват важна връзка в патогенезата на болестта на Алцхаймер, церебралната малария и болестта на Паркинсон [138].

Антипролиферативно действие на UDCA
Уникалността на UDCA се състои в това, че той „замразява“ клетките и целия организъм, забавяйки всички процеси, протичащи в тях. Това инхибиране е очевидно в клинични проучвания. Използването на UDCA при различни заболявания на всеки етап не води до пълно излекуване. Въпреки всички надежди и обещаващи първоначални резултати, реалните постижения в лечението на UDCA се свеждат до само леко подобрение на сурогатните маркери без допълнителна положителна динамика [6-9].

UDCA не влияе върху хода на цервикалния карцином, нивото на резистентност на протеин в рак на гърдата и клетки на карцином на гърдата, но неговото синтетично производно HS-1183 индуцира апоптоза на клетките на карцином на маточната шийка на човека [139-141]. UDCA забавя клетъчния цикъл [142], както и регенерацията на хепатоцитите в отговор на холерен токсин [143].
UDCA намалява значително нивото на mRNA на фактор на растеж на хепатоцитите, увеличава се под действието на форбол-12-миристат-13-ацетат естер и холеров токсин, инхибира увеличаването на експресията на гена на гепатоцитния растеж с 40-50% и инхибира образуването на фактор на растеж на хепатоцитите с повече от 80% действието на холероксина в рамките на 24 и 48 часа [143]. Факторът на растеж на хепатоцитите играе важна роля за регенерацията на различни тъкани и ембрионалното развитие [144, 145]. Доказано е, че има лечебен ефект: 2: При високи концентрации UDCA забележимо инхибира клетъчната пролиферация и проявява антиапоптотичен ефект, докато при ниски концентрации е проапоптотичен. TNF-α-индуцираната фрагментация на ДНК се усилва само при високи концентрации на UDCA, но не и при ниски и средни концентрации [148].

Възможността за използване на UDCA за лечение на онкологични заболявания се потвърждава от увеличаване на дела на апоптотичните клетки по време на индуцирана апоптоза. По този начин UDCA увеличава съотношението на броя на клетките, умрели от апоптоза, към броя на клетките, умрели от некроза под действието на SN-38 (цитотоксичен метаболит на противораковото лекарство иринотекан) в различни клетъчни линии на аденокарцином, включително линията HT-29. Механизмът на действие на UDCA включва деполяризация на митохондриалните мембрани и активиране на каспази 3 и 9 [149]. Предполага се, че SN-38 е метаболит на лекарството CPT-11, което определя неговата антитуморна активност [150].
Антипролиферативните ефекти на UDCA все още не са намерили приложение. Може да се използва системно или локално, например, като част от пластир, като допълнително лечение за локална химиотерапия преди циторедукция на новообразувания, лъчетерапия, аспирация или биопсия за предотвратяване на метастази.

Потенциална цитотоксичност на UDCA
В микронуклеарния тест UDCA проявява пропорционална на концентрацията генотоксичност и анегенна активност, проявяваща се в множество хромозомни аномалии. Способността на съединението да индуцира образуването на микронуклеини в лимфоцитите на периферната кръв е общопризнат маркер за хромозомно увреждане при проучвания за генотоксичност и мониторинг на безопасността [151]. Микронуклеусите се образуват от хромозоми и техните фрагменти, когато нормалното протичане на анафазата е нарушено [152]. Способността на TNF-α да индуцира фрагментация на ДНК се усилва само от високи концентрации на UDCA, но не и от ниски и умерени [148].
UDCA води до изразена атрофия на чернодробната тъкан при мишки, получаващи гризеофулвин под формата на множество огнища на некроза и хепатотоксикоза. Освен това при мишки, получаващи само гризеофулвин, това явление не се наблюдава [153].

UDCA засилва индуцираното от светлина увреждане на клетките на левкемия. Когато клетките са изложени на светлина, мембранният потенциал на митохондриите намалява, цитохром С се освобождава и започва каскада от реакции, водещи до апоптоза. Облъчването в присъствието на UDCA увеличава намаляването на мембранния потенциал на митохондриите, освобождаването на цитохром С в цитозола, активирането на каспаза 3 и инициирането на каскада от реакции, водещи до апоптоза във фотосенсибилизирани клетки на миши левкемия на L1210 и хепатом 1c1c7. Тези явления не се наблюдават при добавяне на UDCA след облъчване [154].
UDCA повишава цитотоксичността на хенодеоксихолевата киселина, вероятно поради увеличаване на пропускливостта и намаляване на потенциала на митохондриалните мембрани и изчерпване на клетъчните енергийни резерви. При наличието на UDCA, индуцираната с хенодеоксихолова киселина апоптоза не може да завърши правилно и се превръща в некроза [155].

Ефект на UDCA върху метаболизма на билирубина и чернодробната трансаминаза
Както вече споменахме, UDCA намалява съдържанието на общия билирубин в кръвния серум с 25%, активността на ALT - с 35%, AST - с 33%, алкалната фосфатаза - с 40% и γ-глутамил транспептидазата - с 50%, което обаче не се отразява върху субективните чувства на слабост и умора. Наблюдава се също намаляване на съдържанието на общия билирубин и активността на чернодробните трансаминази в кръвния серум под действието на UDCA [13, 156]. При пациенти с RVS с назначаването на UDCA средната стойност на общия серумен билирубин е 1,58 mg% (от 1 до 2,1 mg%), а в контролната група - 2,26 mg% (от 1,6 до 4,6 mg) %) [6–9].
В допълнение към холеретичния ефект, UDCA увеличава съдържанието на бикарбонат в жлъчката. Този ефект се отслабва чрез перфузия на черния дроб на плъх с разтвори, които не съдържат натрий, или чрез добавяне на амилорид към тях. Тези и други данни показват, че холеретичният ефект на UDCA се дължи на неговия ефект върху механизмите на образуване на жлъчка, а биотрансформацията му зависи от вътреклетъчното рН [157].
Кортикостероидите намаляват нивата на серумния билирубин при хипербилирубинемия. Намалението на нивото на билирубин под въздействието на кортикостероиди и UDCA не е свързано с обективно подобрение на състоянието на пациента [13, 158–160]. Освен това, понижаването на активността на серумните трансаминази само по себе си не означава подобряване състоянието на чернодробната тъкан. Пациентите с чернодробна цироза имат най-лошата прогноза сред пациентите с хронично чернодробно заболяване, но въпреки това те имат най-ниска чернодробна трансаминазна активност [161]. Съобщава се, че високото ниво на ALT при хепатит В е добър прогностичен признак [162], докато нормалното ниво не означава добра прогноза [163].

В кохортно проучване на 41 пациенти, едновременно заразени с ХИВ и хепатит С, които са постигнали нормализиране на серумния ALT по време на лечение с интерферон, само един е имал пълно елиминиране на вируса на хепатит С [164]. В същото време, при изследване на естествения ход на ко-инфекция с ХИВ и хепатит С с високо ниво на ALT, се наблюдава пълно спонтанно елиминиране на вируса на хепатит С при 15% от пациентите [164]. По този начин диагностичната и прогностичната стойност на трансаминазите е преувеличена. При остър хепатит с добра прогноза [166, 167] има висока активност на трансаминазите [168], докато ниската активност на ALT при автоимунен хепатит показва развитието на цироза [169].

Наличните доказателства опровергава корелацията на ниските нива на ALT с благоприятна прогноза [170, 171], докато високото ниво показва по-голяма вероятност от елиминиране на вируси на хепатит В и С и благоприятен резултат от лечението [162, 172]. Нормализирането на нивата на трансаминазата е често срещано при пациенти със склерозиращ холангит, лекувани с UDCA в наскоро завършено клинично проучване в Северна Америка. И именно при тези пациенти се наблюдава висока честота на чернодробна недостатъчност и смъртни случаи [13]. Това понижение на нивото на трансаминазите получава различно, неблагоприятно обяснение в светлината на инхибирането на клетъчните функции, инхибирането на поправянето на ДНК [42, 43], намаляването на синтеза на фактор на растеж на хепатоцитите [143] и клетъчната пролиферация под действието на UDCA.

UDCA като лекарство
С изключение на PBC при други чернодробни заболявания, ефективността на UDCA не е потвърдена в проучвания, основани на доказателства, което поставя под съмнение неговата полезност. UDCA не коригира холестаза или нарушения в чернодробната тъкан [8,156,173,174]. Свойствата на UDCA предполагат използването му като нов клас обратими антиметаболити и противоракови лекарства. Необходими са дългосрочни проучвания на резултатите при пациенти, участвали в краткосрочни клинични изпитвания на UDCA, за да се определят дългосрочните ефекти от влиянието на UDCA върху транскрипцията, инхибирането на р53 и образуването на литохолова киселина по същия начин, както беше направено в гореспоменатото клинично проучване в САЩ, както и анализ на статистическите данни след регистрацията и ретроспективни изследвания [8, 9, 11-13].

UDCA при PBC
PBC е имунно медиирано заболяване. UDCA се използва при това заболяване като холеретично и имуномодулиращо средство. Доказано е, че допринася за едновременното понижаване на нивата на серумната аминотрансфераза, алкална фосфатаза и билирубин, независимо от хистологичното подобрение. Ефектът от UDCA върху смъртността, необходимостта от чернодробна трансплантация и хистологичната картина на биопсията все още не са установени [8]. UDCA е одобрен за клинична употреба само за лечение на PBC [3, 5]. Влиянието на UDCA върху преживяемостта и смъртността без болести след чернодробна трансплантация се обсъжда. Рецензенти и мета-анализи обикновено са съгласни, че UDCA нормализира редица биохимични параметри. Данните за неговия ефект върху хистопатологията и преживяемостта след трансплантация обаче не са възпроизводими и благоприятният ефект е ограничен до случаите на асимптоматичен PBC. В същото време трябва да се признае, че UDCA не лекува PBC и не може да спре развитието на болестта [133, 175-180].
Освен това асимптоматичните варианти имат най-благоприятната прогноза и не трябва да се включват в една и съща група с манифестиращи такива. Трябва също да се има предвид, че докато употребата на UDCA при пациенти с асимптоматични форми на PBC се подобрява приблизително 1/3 от пациентите [181, 182], то без лечение процентът на преживяемост след 10 години според различни източници е 57, 70 и повече от 90% [ 183-185]. И накрая, средната продължителност на живота на пациенти с асимптоматичен RVC в две големи кохортни проучвания с продължителност до 24 години е била 10 и 16 години [186, 187], докато средната продължителност на живота на пациенти с явен RVC е само около 7 години. [187, 188].

Преглед, основан на стандартизиран анализ на 16 рандомизирани клинични проучвания, оценяващи ефикасността на UDCA при RVC спрямо плацебо или неинтервенционално проследяване, не установява значителен ефект от UDCA върху смъртността и изискванията за чернодробна трансплантация. Резултатите от прилагането на UDCA не надхвърлят известно нормализиране на нивата на билирубин, трансаминаза и алкална фосфатаза. В същото време се наблюдава отслабване или изчезване на такива прояви на PBC като сърбеж, слабост, автоимунни реакции, хистологична картина на чернодробната тъкан, портално налягане..
Употребата на UDCA много често се придружава от странични ефекти, предимно с наднормено тегло [8]. Наблюдаваното понижение на нивото на общия билирубин с 20% е статистически значимо, но от клинична гледна точка неговата стойност е малка, не е нищо повече от нормализиране на сурогатния показател [8, 9, 175, 183-185, 189]. Трябва обаче да се отбележи, че кортикостероидите също до известна степен нормализират биохимичните параметри в PBC [190]. Освен това рискът от развитие на хепатокарцином при пациенти с PBC, при които употребата на UDCA е била неефективна (по отношение на биохимичните параметри), се увеличава в дългосрочен план и възлиза на 9% след 10 години и 20% след 15 години [16].

UDCA при PSC
Когато UDCA се използва в дози от 13-15 mg / kg / ден, хистологичните параметри на чернодробните биопсии и клиничните симптоми се влошават [191, 192]. При по-високи дози - 28-30 mg / kg / ден - прилагането на UDCA води до повече от 2 пъти увеличение на смъртността и необходимостта от чернодробна трансплантация. Терапевтичната широчина (разлика между максимално допустимите и терапевтичните дози) на UDCA в PSC е много малка [13, 26].

UDCA за холестаза при деца
Не са известни двойно-сляпи наблюдателни контролирани проучвания, които подкрепят всеки терапевтичен ефект на UDCA при вроден гигантски клетъчен хепатит, недостиг на жлъчна киселина, екстрахепатална жлъчна атрезия и PSC при деца [11, 12, 189, 193]. Освен това, както вече беше споменато, появата на животозастрашаващи усложнения и липсата на подобрение в състоянието на пациентите в повече от половината от случаите на употреба на UDCA доведе до ранното прекратяване на клиничните изпитвания и употребата на лекарството извън клиничните показания през 2010 г. при деца, включително новородени. в детската болница на университета в Кайро с решение на Върховния комитет по лекарствата. При децата сулфунирането и конюгирането в черния дроб имат специфични характеристики в сравнение с тези при възрастни [194-197]. Няма фактическа обосновка за възлагането на УДКА на деца. Тъй като UDCA е канцерогенен, употребата му при деца трябва да бъде ограничена до внимателно контролирани клинични изпитвания..

UDCA за вирусен хепатит В и С
Понастоящем няма убедителни данни за или против употребата на жлъчни киселини при вирусен хепатит С и В, включително такива дългосрочни резултати като честотата на HCC, чернодробна недостатъчност и смъртността от чернодробно заболяване. За да се реши въпросът с клиничната употреба на жлъчните киселини, е необходимо да се проведат рандомизирани изследвания на високо методологично ниво [198].

UDCA за муковисцидоза
Въпреки факта, че в момента продължителността на живота на пациенти с муковисцидоза се е увеличила значително, чернодробната патология при тези пациенти остава важен медицински проблем: честотата на увреждане на черния дроб при възрастни пациенти варира от 7 до 9,7% от общата [199, 200]. Тежестта на чернодробното увреждане варира от лека до цироза и портална хипертония [201].
UDCA подобрява редица биохимични параметри, които отразяват чернодробните заболявания, но не влияят на хода на стеатореята. Ефективността на UDCA при лечението на чернодробна патология при муковисцидоза чрез хистологично изследване на чернодробните биопсии не е потвърдена [202, 203].

Дългосрочно проучване на възможността за лечение на увреждане на черния дроб при муковисцидоза с UDCA не е получило одобрение [204, 205]. Освен това при кистозна фиброза използването на UDCA за разтваряне на холестеролни камъни е неефективно [206]. Мета-анализ на употребата на UDCA при муковисцидоза показа недостатъчни данни, които да оправдаят употребата му при това заболяване [174, 207].

UDCA за безалкохолен стеатохепатит
Мета-анализ на 4 рандомизирани клинични проучвания, включващи общо 279 пациенти, не открива значителна разлика в смъртността или подобряването на чернодробната функция след лечение с UDCA в сравнение с контролите. Рентгенологичните и хистологичните данни са твърде ограничени, за да се направят категорични изводи [208]. Дори високите дози UDCA не подобряват хистологичните резултати при пациенти с безалкохолен стеатохепатит в сравнение с плацебо [209].

Разтваряне на камъни в жлъчката с UDCA
Лапароскопската холецистектомия е стандартното лечение на симптоматична жлъчнокаменна болест. Само пациенти, при които нехирургичното лечение дава добри резултати, с леки симптоми и малки некалцифицирани камъни в жлъчката, като същевременно поддържа функцията на жлъчния мехур и проходимостта на жлъчните пътища, е показано за лекарствено разтваряне на камъни с помощта на UDCA. В някои случаи е възможно да се постигне намаляване на насищането на жлъчката с холестерол и разтварянето на камъни [210]. Тъй като в някои случаи с камъни в холестерола жлъчните камъни са безсимптомни, необходимостта от лечение с UDCA трябва да се изясни.

UDCA за рак на дебелото черво
В клинично проучване във фаза III на дългосрочните резултати от употребата на UDCA при колоректални новообразувания за 3–36 месеца. няма намаление на честотата на откритите случаи. Наблюдава се обаче спад в честотата на дисплазия на повтарящи се лезии - 5,5% в групата с UDCA, в сравнение с 8,7% в контролната група. Дългосрочните дългосрочни резултати все още трябва да бъдат проучени [165, 211, 212].

Урок за бъдещето: Какво спря UDCA откриване на токсичност?
Систематични грешки и методологични грешки на клиничните изпитвания
1. UDCA се метаболизира в организма, за да образува литохолова киселина, което причинява разрушаване на ДНК. Той е изключително комутагенен, насърчава клетъчната трансформация и води до чернодробна недостатъчност и смърт. Клиничните изследвания на UDCA не включват задължително определяне на литохолова киселина [13, 26].
2. PBC е рядко заболяване, което трае цял живот. В редица клинични проучвания на UDCA контролната група отсъства или се заменя с данни, получени с помощта на компютър [183-185, 214].
3. UDCA причинява намаляване на нивата на серумен билирубин с 25% в сравнение с контролите. Въпреки че тази промяна е статистически значима, тя има много малка клинична и прогностична стойност [8].
4. В клиничните проучвания UDCA се използва като сурогатни маркери за нивата на серумната трансаминаза и билирубина. Тези параметри не са надеждни маркери на чернодробната хистопатология и не позволяват откриването на фиброза, цироза или рак [215].
5. UDCA е фактор на транскрипция на РНК. Необходими са поне 2 години, за да се идентифицират надеждно всичките му дългосрочни странични ефекти, но само няколко проучвания са с достатъчна продължителност [8].
6. Една от често срещаните грешки беше включването на асимптоматични и явни форми на PBC в една група. При асимптоматични форми на PBC 10-годишната преживяемост е 57–90% [183–185, 216].
7. Въз основа на изследването на хетерогенни кохорти с безсимптомно протичане, при което честотата на прогнозираните случаи на тежко увреждане на черния дроб е само 10% от вече засегнатата популация с муковисцидоза, се правят заключения относно ефективността на приетите превантивни мерки [199, 207, 217, 218].

Фактори, които намаляват доказателствената сила на изследванията
1. Наблюдаваното намаление на физиологичната активност на хепатоцитите, фагоцитите и микроглията под въздействието на UDCA и антиапоптотичния му ефект са полезни в случай на прекомерна интензивност на апоптозата, която унищожава регенериращите клетки. Въпреки това, в случай на вирусно заболяване или HCC, те са вредни [31–33, 219–221].
2. Открито имуномодулиращо и имуносупресивно действие на UDCA, поради неговото структурно и химическо сходство със стероидни хормони [94, 95, 97-100].
3. Описание на UDCA като "широко използван", докато той е одобрен само за лечение на PBC и разтваряне на камъни в жлъчния мехур. Той също не е одобрен за употреба при деца [10].
4. Неоправдано представяне на UDCA като „хепатопротектор“, докато е доказано, че той не влияе на хистологичните параметри на черния дроб, смъртността, заболеваемостта и качеството на живот. Опитите да се използват повишени дози UDCA за получаване на по-изразен „хепатопротективен ефект“ доведоха до повече от 2 пъти увеличение на смъртността [13, 26].
5. Погрешно тълкуване на оттеглянето на UDCA като доказателство за лечебно действие [101, 222].
6. Тълкуване на UDCA хидрофилност като негова заслуга. Важно е да се отбележи, че колкото по-висока е хидрофилността на дадено съединение, толкова по-трудно е детоксикацията и отделянето му и по-равномерно се разпределя в тялото [223-225]. По този начин полуживотът на UDCA е 3,5–8 дни и той предотвратява активирането на микроглията в централната нервна система [30]. В тази връзка трябва да се спомене, че инхибирането на микроглията от билирубин е една от причините за увреждането му при жълтеница при новородени [137].
7. При клинични проучвания на UDCA по правило нивото на литохоловата киселина не е определено, въпреки че е известно, че окисляването или редукцията на UDCA в 7-ия въглероден атом води до образуването на 7-кетолитохолова или литохолова киселина съответно [25, 226].
Възможни объркващи фактори
1. Недостатъчно внимание за преглед на творби на автори без конфликт на интереси и надценяване на произведения на автори с установен конфликт на интереси, но публикувани във водещи списания с високи фактори на въздействие [227].
2. Изследванията за използването на UDCA при регистрационни индикации стимулират изследването на възможността за неговото използване извън регистрираните индикации [22].
3. Използване на термина "хепатопротектор", който няма обективно съдържание. Той служи само като основание за изпитвания на UDCA за употреба извън етикета, въпреки липсата на доказателства за неговата клинична ефективност [8]. Преди да използвате този термин, трябва да му дадете точно определение. Понастоящем той позволява само широкото използване на UDCA извън регистрационните показания, въпреки липсата на доказателства за клиничната му ефикасност, и по този начин увеличава броя на усложненията поради неговата цитотоксичност..
4. Преувеличаване на теоретичните обосновки за употребата на UDCA [227, 228], включително използването в традиционната медицина, като същевременно се игнорира липсата на налични доказателства за неговата ефективност, както и необосновано разширяване на показанията за употреба при липса на данни за неговия ефект върху смъртността, хистологичните параметри и оцеляване.
5. Малкият терапевтичен диапазон на UDCA (разликата между безопасни и токсични дози) изисква използването му в проучвания с голяма предпазливост, проследяване на курса на лечение не чрез сурогатни биохимични маркери, а чрез внимателно подбрани обективни показатели [26, 226].
6. Добре установените навици и традиции на лекарите не съответстват на научните данни. Около 91% от гастроентеролозите в Обединеното кралство са предписали UDCA за RVS, въпреки наличните доказателства за липсата на ефикасност и безопасност [229].

заключение
UDCA е уникална молекула с цитотоксични и антипролиферативни свойства, която инхибира регенерацията на клетките, потиска имунната система и инхибира p53.
Медицинската употреба на UDCA трябва да бъде строго ограничена до показания и подкрепена от научни двойно слепи контролирани клинични изпитвания. В този случай е необходимо да се включи определянето на нивото на литохоловата киселина, хистологичното изследване, както и оценката на смъртността и заболеваемостта. Използването на ненадеждни сурогатни маркери и компютърно моделиране на контролите е неприемливо.

Възможността за използване на токсичните свойства на UDCA, както и способността му да индуцира състояние на покой, използването му като склерозиращо и цитотоксично вещество като спомагателно лекарство за намаляване на разпространението на новообразувания след циторедукция и биопсия изисква изследване.

Подготвено от редакцията на RMJ под статията:
Kotb M.A. Молекулярни механизми на Ursodeoxycholic Acid Toxicity & странични ефекти: Ursodeoxycholic Acid замразява регенерация и предизвиква хибернация режим. Int. J. Mol. Sci. 2012. том. 13. С. 8882–8914

литература
1. Hagey L.R., Crombie D.L., Espinosa E., Carey M.C., Igimi H., Hofmann A.F. Ursodeoxycholic acid in Ursidae: Жлъчни киселини на жлъчката на мечки, панди и сродни месоядни // J. Lipid. Res. 1993. Том. 34. Р. 1911-1917.
2. Hofmann A.F. Фармакология на урсодеоксихолевата киселина, ентерохепатално лекарство // Scand. J. Gastroenterol. 1994. Том. 204. Р. 1-15.
3. Bachrach W.H., Hofmann, A.F. Ursodeoxycholic киселина при лечение на холестеролна холелитиаза // Част I. Dig. Dis. Sci. 1982. кн. 27. Р. 737-761.
4. Roma M.G., Toledo F.D., Boaglio A.C., Basiglio C.L., Crocenzi F.A., Sánchez Pozzi E.J. Ursodeoxycholic киселина при холестаза: Свързване на механизмите на действие с терапевтичните приложения // Clin. Sci. (Лонд.) 2011. Том. 121. Р. 523-544.
5. Leuschner U., Leuschner M., Sieratzki J., Kurtz W., Hübner K. Gallstone разтваряне с урсодезоксихолова киселина при пациенти с хроничен активен хепатит и две години проследяване. Пилотно проучване // Dig. Dis. Sci. 1985. Том. 30. Р. 642–649.
6. Heathcote E. J., Cauch-Dudek K., Walker V., Bailey R. J., Blendis L. M., Ghent C. N., Michieletti P., Minuk G. Y., Pappas S. C., Scully L. J., et al. Канадското многоцентрово двойно сляпо рандомизирано контролирано изпитване на урсодеоксихолова киселина при първична билиарна цироза // Хепатология. 1994. Том. 19.R 1149-1156.
7. Degott C., Zafrani E.S., Callard P., Balkau B., Poupon R.E., Poupon R. Хистопатологично изследване на първичната билиарна цироза и ефекта на лечението с урсодеоксихолова киселина върху прогресията на хистологията // Хепатология. 1999. Том. 29. Р. 1007-1012.
8. Gong Y., Huang Z.B., Christensen E., Gluud, C. Ursodeoxycholic киселина за първична билиарна цироза // Cochrane Database Syst. Rev. 2008. Том. 16.CD000551.
9. Reichen J. Преглед: Ursodeoxycholic acid не намалява риска от смъртност или чернодробна трансплантация при първична цироза // ACP J. Club. 2008. Том. Стр. 17.
10. Педиатричен комитет за формулиране. Британска национална формула за деца, фармацевтична преса: Лондон, Великобритания, 2010 г..
11. Kotb M.A. Преглед на историческа кохорта: Ursodeoxycholic acid в екстрахепатална жлъчна атрезия // J. Pediatr. Surg. 2008. Том. 43. Р. 1321-1327.
12. Котб М.А. Урсодеоксихолевата киселина при неонатален хепатит и инфантилен недостиг на интрахепатални жлъчни пътища: преглед на историческа кохорта // Dig. Dis. Sci. 2009. кн. 54. Р. 2231-2241.
13. Lindor K.D., Kowdley K.V., Luketic V.A.C., Harrison M.E., McCashland T., Befeler A.S., Harnois D., Jorgensen R., Petz J., Keach J., et al. Високодозова урсодеоксихолова киселина за лечение на първичен склерозиращ холангит // Хепатология. 2009. кн. 50. Р. 808–814.
14. Rudolph G., Gotthardt D., Kloeters-Plachky P., Rost D., Kulaksiz H., Stiehl A. При PSC с доминираща стеноза на жлъчните пътища IBD се свързва с увеличаване на карциномите и намалена преживяемост // J. Hepatol. 2010. кн. 53. Р. 313–317.
15. Rudolph G., Gotthardt DN, Kloeters-Plachky P., Kulaksiz H., Schirmacher P., Stiehl A. При PSC с колит, лекуван с UDCA, повечето карциноми на колоната се развиват в първите години след началото на лечението // Dig... Dis. Sci. 2011. кн. 56. Р. 3624–3630.
16. Kuiper E.M., Hansen B.E., Adang R.P., van Nieuwkerk C.M., Timmer R., Drenth J.P., Spoelstra P., Brouwer H.T., Kuyvenhoven J.P., van Buuren H.R., Dutch Dutch PBC Study Group. Сравнително висок риск от хепатоцелуларен карцином при пациенти с първична билиарна цироза, които не реагират на урсодеоксихолова киселина // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2010. кн. 22. Р. 1495-1502.
17. Leuschner M., Dietrich CF, You T., Seidl C., Raedle J., Herrmann G., Ackermann H., Leuschner U. Характеристика на пациенти с първична билиарна цироза, реагиращи на дългосрочно лечение на урсодезоксихолова киселина // Gut 2000, Том. 46. ​​Р. 121-126.
18. Bhandari B.M., Bayat H., Rothstein K.D. Първична билиарна цироза. Gastroenterol. Clin. North Am. 2011. кн. 40. Р. 373–386.
19. Burnat G., Majka J., Konturek P.C. Жлъчните киселини са многофункционални модулатори на канцерогенезата на Barrett. J. Physiol. Pharmacol. 2010, кн. 61. Р. 185-192.
20. Информационен лист за безопасност на материалите: Ursodiol MSDS. 2010. Достъпно онлайн: http://www.sciencelab.com/ xMSDS-Ursodiol-9925395 (достъп до 13 юни 2010 г.).
21. Nie B., Park H. M., Kazantzis M., Lin M., Henkin A., Ng S., Song S., Chen Y., Tran H., Lai R., et al. Специфичните жлъчни киселини инхибират усвояването на чернодробните мастни киселини // Hepatology. 2012. Vol. 24.doi: 10.1002 / хеп.25797.
22. Perez M. J., Briz O. Клетъчно увреждане и защита на клетките, причинени от жлъчни киселини // World J. Gastroenterol. 2009. кн. 15.R. 1677-1689.
23. Iaizzo P.A., Laske T.G., Harlow H.J., McClay C.B., Garshelis D.L. Заздравяване на рани по време на зимен сън от черни мечки (Ursus americanus) в дивата природа: Извличане на намалено образуване на белег // Integr. Zool. 2012. том. 7. Р. 48-60.
24. Schiedermaier P., Hansen S., Asdonk D., Brensing K., Sauerbruch T. Effects of ursodeoxycholic acid on splanchnic and systemic hemodynamics. Двойно сляпо, кръстосано,
плацебо-контролирано проучване при здрави доброволци // Digestion 2000, Vol. 61. Р. 107-112.
25. Nair P., Turjman N. Роля на жлъчните киселини и неутрални стероли при фамилни ракови синдроми на дебелото черво // Dis. Colon Rectum 1983, кн. 26. Р. 629-632.
26. Sinakos E., Marschall H.-U., Kowdley K.V., Befeler A., ​​Keach J., Lindor K. Промяна на жлъчните киселини след лечение с високодозова урсодезоксихолова киселина при първичен склерозиращ холангит: Отношение към прогресиране на заболяването // Хепатология. 2010. кн. 52. Р. 197–203.
27. Fedorowski T., Salen G., Tint G.S., Mosbach E. Трансформация на хенодеоксихолова киселина и урсодеоксихолова киселина от чревни чревни бактерии // Гастроентерология. 1979. том. 77. Р. 1068-1073.
28. Bazzoli F., Fromm H., Sarva R.P., Sembrat R.F., Ceryak S. Сравнително образуване на литохолова киселина от хенодеоксихолични и урсодеоксихолови киселини в дебелото черво // Гастроентерология. 1982. кн. 83. Р. 753-760.
29. Thistle J.L., Larusso N.F., Hofmann A.F., Turcotte J., Carlson G.L., Ott B.J. Различни ефекти на урсодеоксихолевата или хенодезоксихолевата киселина върху насищането на жлъчния холестерол и метаболизма на жлъчните киселини при човека. Изследване за отговор на дозата // Dig. Dis. Sci. 1982. кн. 27. Р. 161-168.
30. Angulo P. Използване на урсодеоксихолова киселина при пациенти с чернодробно заболяване // Curr. Gastroenterol. Rep. 2002. Том. 4. Р. 37–44.
31. Guyot C., Combe C., Balabaud C., Bioulac-Sage P., Desmoulière A. Фиброгенна клетъчна съдба по време на реконструкция на фиброзна тъкан, наблюдавана при чернодробни и плъхове, култивирани от хора // J. Hepatol. 2007. кн. 46. ​​Р. 142–150.
32. Hansell C., Nibbs R. Професионални и хемокинови примамки на непълно работно време в резолюцията на възпалението // Sci. STKE. 2007. кн. Стр. 18.
33. Бренер. D.A. Молекулярна патогенеза на чернодробна фиброза. Транс // Am. Clin. Climatol. Доц. 2009. кн. 120. Р. 361–368.
34. Bakkenist C.J., Kastan M.B. ДНК увреждането активира ATM чрез междумолекулна автофосфорилация и димерна дисоциация // Nature. 2003. Том. 421. Р. 499-506.
35. Jung D., Alt F.W. Разплитане на V (D) J рекомбинация, представа за генната регулация // Cell. 2004. кн. П. 299-311.
36. Braig M., Schmitt C.A. Онкоген-индуцираното стареене: Поставяне на спирачките за развитие на тумор // Cancer Res. 2006. кн. 66. Р. 2881–2884.
37. Campisi J., d'Adda di Fagagna F. Cellular senescence: Когато лошите неща се случват с добрите клетки // Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. кн. 8. Р. 729-740.
38. Линч М.Д. Как клетъчното стареене предотвратява рака? // ДНК клетки Biol. 2006. кн. 25. Р. 69–78.
39. Li M.O., Sarkisian M.R., Mehal W.Z., Rakic ​​P., Flavell R.A. Фосфатидилсериновият рецептор е необходим за клирънс на апоптотични клетки // Science. 2003. Том. 302. Р. 1560-1563.
40. Powell A.A., Akare S., Qi W., Herzer P., Jean-Louis S., Feldman R.A., Martinez J.D. Устойчивостта срещу спиране на растежа, предизвикана от урсодеоксихолова киселина, може също да доведе до резистентност към индуцирана от деоксихолова киселина апоптоза и повишена тумогенност // BMC рак. 2006. кн. 6: doi: 10.1186 / 1471-2407-6-219.
41. Solá S., Aranha M.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Игра и играчи: Митохондриална апоптоза и терапевтичният потенциал на урсодеоксихолевата киселина // Curr. Издания Мол. Biol. 2007. кн. 9. Р. 123-138.
42. Castro R.E., Amaral J.D., Solá S., Kren B.T., Steer C.J., Rodrigues C.M. Диференциална регулация на циклин D1 и клетъчна смърт чрез жлъчни киселини в първични хепатоцити на плъхове // Am. J. Physiol. Gastrointest. Чернодробна физиол. 2007. кн. 293. Р. 327–334.
43. Sola S., Ma X., Castro R.E., Kren B.T., Steer C.J., Rodrigues C.M. Урсодеоксихоловата киселина модулира експресията на E2F-1 и p53 чрез механизъм, независим от каспазата, при трансформиране на апоптоза на растежния фактор бета1 на хепатоцитите на плъхове // J. Biol. Chem. 2003. Том. 278. Р. 48831–48838.
44. Im E., Martinez J.D. Ursodeoxycholic acid (UDCA) може да инхибира индуцираната с дезоксихолова киселина (DCA) апоптоза чрез модулиране на EGFR / Raf-1 / ERK сигнализация в клетки на рак на дебелото черво на човека // J. Nutr. 2004. кн. 134. Р. 483–486.
45 Rodrigues C.M., Fan G., Wong P.Y., Kren B.T., Steer C.J. Урсодеоксихоловата киселина може да инхибира индуцираната от деоксихолова киселина апоптоза чрез модулиране на митохондриален трансмембранен потенциал и производство на реактивни кислородни // // Mol. Med. 1998. Том. 4. Р. 165-178.
46. ​​Koh H., Lee KH, Kim D., Kim S., Kim JW, Chung, J. Инхибиране на Akt и неговите антиапоптотични активности чрез разцепване на киназа, свързана с протеин киназа, свързана с протеин киназа 2 (PRK2) // J. Biol. Chem. 2000. Том. 275. Р. 34451–34458.
47. Akare S., Jean-Louis S., Chen W., Wood D. J., Powell A. A., Martinez, J. D. Урсодеоксихолевата киселина модулира ацетилиране на хистон и индуцира диференциация и стареене // Int. J. Cancer 2006. Vol. 119. Р. 2958-2969.
48. Rodrigues C.M., Fan G., Ma X., Kren B.T., Steer C.J. Нова роля за урсодеоксихолевата киселина в инхибирането на апоптозата чрез модулиране на смущения на митохондриалната мембрана // J. Clin. Инвестирам. 1998. Том. 101. Р. 2790–2799.
49. Trauner M., Graziadei I.W. Прегледна статия: Механизми на действие и терапевтични приложения на урсодезоксихолевата киселина при хронични чернодробни заболявания // Aliment. Pharmacol. Ther. 1998. Том. 13.R. 979–996.
50. Lazaridis K.N., Gores G.J., Lindor K.D. Механизми на действие на урсодеоксихолова киселина и клинична употреба при хепатобилиарни нарушения // J. Hepatol. 2010. кн. 35. Р. 134-146.
51. Fickert P., Trauner M., Fuchsbichler A., ​​Stumptner C., Zatloukal K., Denk H. Cytokeratins като мишени за индуцирана от жлъчна киселина токсичност // Am. J. Pathol. 2002. Том. 160. Р. 491-599.
52. Martinez-Diez M.C., Serrano M.A., Monte M.J., Marin J.J. Сравнение на ефектите на жлъчните киселини върху жизнеспособността на клетките и синтеза на ДНК от хепатоцити на плъхове в първичната култура // Biochim. Biophys. Acta. 2000. Том. 1500. Р. 153–160.
53. Попов Й., Свердлов Д.Й., Бхаскар К.Р., Шарма А.К., Милониг Г., Паценкер Е., Краенбухл С., Краенбухл Л., Шуппан Д. Макрофага-медиираната фагоцитоза на апоптотичните холангиоцити допринася за обръщане на експериментална билиарна фиброза // Am. J. Physiol. Gastrointest. Чернодробна физиол. 2010. кн. 298. Р. 323–334.
54. Garewal H., Bernstein H., Bernstein C., Sampliner R., Payne C. Намалена индуцирана от жлъчна киселина апоптоза при „нормална“ колоректална лигавица: потенциален биологичен маркер за риск от рак // Cancer Res. 1996. Том. 56. Р. 1480-1483.
55. Abate N., Carubbi F., Bozzoli M., Bertolotti M., Farah I., Rosi A., Carulli N. Ефект на приложението на хенодеоксихолевата киселина и урсодеоксихолевата киселина върху acyl-CoA: Активността на ацилтрансферазата на холестерола в човешкия черен дроб // Итал. J. Gastroenterol. 1994. Том. 26. Р. 287-293.
56. Das S., Chakraborty S., Basu A. Критична роля на липидните салове при влизане на вируси и активиране на сигнала за фосфоинозитид 3'киназа / Akt по време на ранните етапи на инфекция с вируса на японски енцефалит в нервни стволови / прогениторни клетки // J. Neurochem... 2010. кн. 115. Р. 537-549.
57. Pontes Soares C., Portilho DM, da Silva Sampaio L., Einicker-Lamas M., Morales MM, Costa ML, Dos Santos Mermelstein C. Изчерпването на мембранния холестерол чрез метил-бета-циклодекстрин засилва експресията на маркери за сърдечна диференциация / / Клетки тъканни органи 2010, кн. 192. Р. 187-199.
58. Weber P., Wagner M., Schneckenburger H. Флуоресцентно изображение на мембранната динамика в живите клетки // J. Biomed. Избирам. 2010. кн. 15.R 046017.
59. Смит Л.Л. Друга хипотеза за холестерола: Холестеролът като антиоксидант // Free Radic. Biol. Med. 1991. Том. 11. Р. 47–61.
60. DuSell C.D., Nelson E.R., Wang X., Abdo J., Mödder U.I., Umetani M., Gesty-Palmer D., Javitt N.B., Khosla S., McDonnell D.P. Ендогенният селективен модулатор на естрогенен рецептор 27-хидроксихостерол е отрицателен регулатор на костната хомеостаза // Ендокринология. 2010. кн. 151.R 3675–3685.
61. Galluzzi L., Morselli E., Kepp O., Vitale I., Rigoni A., Vacchelli E., Michaud M., Zischka H., Castedo M., Kroemer G. Mitochondrial gateways to Cancer // Mol. Asp. Med. 2010, кн. 31. Р. 1–20.
62. Bouscarel. B., Gettys T.W., Fromm H., Dubner H. Ursodeoxycholic acid инхибира индуцираното от глюкагон цАМФ в хепатоцитите на хамстер: роля за PKC // Am. J. Physiol. Gastrointest. Чернодробна физиол. 1995. Том. 268. Р. 300-310.
63. Bouscarel B., Matsuzaki Y., Le M., Gettys T. W., Fromm H. Промените в експресията на G протеин за нарушена модулация на образуването на чернодробен сАМФ след BDL // Am. J. Physiol. 1998. Том. 274. Р. 1151-1159.
64. Peterson T.C., Slysz G., Isbrucker R. Инхибиторният ефект на урсодеоксихолевата киселина и пентоксифилин върху пролиферацията на стимулирания от тромбоцитите растеж се различава от ефекта от цикличната AMP // Имунофармакология. 1998. Том. 39. Р. 181-191.
65. Amaral J.D., Castro R.E., Solá S., Steer C.J., Rodrigues C.M. p53 е ключова молекулна мишена на урсодезоксихолевата киселина за регулиране на апоптозата // J. Biol. Chem. 2007. кн. 282. R. 34250–34259.
66. Amaral J.D., Xavier J.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Насочване на p53 Pathway of Apoptosis // Curr. Pharm. Des. 2010. кн. 16.R 2493-2503.
67. Yu J., Zhang L. PUMA, мощен убиец със или без p53 // Онкоген. 2008. Том. 27. Р. 71–83.
68. Jeffers J.R., Parganas E., Lee Y., Yang C., Wang J., Brennan J., MacLean K.H., Han J., Chittenden T., Ihle J.N. Puma е основен медиатор на p53-зависимите и -независими апоптотични пътища // Cancer Cell. 2003. Том. 4.R 321–328.
69. Hoffman W.H., Biade S., Zilfou J.T., Chen J., Murphy M. Транскрипционна репресия на антиапоптотичния преживял ген от див тип p53 // J. Biol. Chem. 2002. Том. 277. Р. 3247-3257.
70. Гудков А. В., Комарова Е.А. Ролята на p53 за определяне на чувствителността към лъчетерапия // Nat. Rev. Рак. 2003. Том. 3.R. 117-129.
71. Георгиев П., Дам Ф., Граф Р., Клавиен П. А. Блокиране на пътя към смъртта: Антиапоптотични молекули при исхемия / реперфузионно увреждане на черния дроб // Curr. Pharm. Des. 2006. кн. 12. Р. 2911-2921.
72. Joerger A.C., Fersht A.R. Структурна биология на туморния супресор p53 // Annu. Rev. Biochem. 2008. Том. 77. Р. 557-582.
73. Парк I.H., Kim M.K., Kim S.U. Ursodeoxycholic acid предотвратява апоптозата на миши сензорни неврони, индуцирана от цисплатин чрез намаляване на натрупването на P53 // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2008. Том. 377. Р. 1025-1030.
74. Ji W.J., Qu Q., Jin Y., Zhao L., He X.D. Урсодеоксихолевата киселина инхибира хепатоцит-подобната клетъчна апоптоза чрез регулиране на експресиите на Bax и Caspase-3 // Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2009. кн. 89. Р. 2997-3001.
75. Албенси Б.С., Матсън М.П. Доказателство за участието на TNF и NF-κB в синаптичната пластичност на хипокампа // Synapse. 2000. Том. 35. Р. 151-159.
76. Гилмор Т.Д. Въведение в NF-κB: Играчи, пътеки, перспективи // Онкоген. 2006. кн. 25. Р. 6680-6684.
77. Перкинс Н.Д. Интегриране на клетъчни сигнални пътища с функция NF-κB и IKK // Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 2007. кн. 8. Р. 49–62.
78. Miura T., Ouchida R., Yoshikawa N., Okamoto K., Makino Y., Nakamura T., Morimoto C., Makino I., Tanaka H. Функционална модулация на глюкокортикоидния рецептор и потискане на NF-kappaB- зависима транскрипция с урсодеоксихолова киселина // J. Biol. Chem. 2001. Том. 276. Р. 47371–47378.
79. Гарг А., Агарвал Б.Б. Ядрен транскрипционен фактор-kappaB като цел за развитие на раково лекарство // Левкемия. 2002. Том. 16.R 1053-1068.
80. Сети Г., Сунг Б., Агарвал Б.Б. Активиране на ядрен фактор-kappaB: От пейка до леглото // Exp. Biol. Med. 2008. Том. 233. Р. 21–31.
81. Schuster A., ​​Schilling T., De Laurenzi V., Koch A, F., Seitz S., Staib F., Teufel A., Thorgeirsson S.S., Galle P.R., Melino G., et al. DeltaNp73beta е онкогенен при хепатоцелуларен карцином, като блокира сигнала за апоптоза чрез смъртните рецептори и митохондриите // Клетъчен цикъл. 2010. кн. 9.R 2629–2639.
82. Higuchi H., Grambihler A., ​​Canbay A., Bronk S. F., Gores G. J. Жлъчни киселини, регулиращи експресията на смъртния рецептор 5 / TRAIL-рецептор 2 чрез c-Jun N-терминална киназа-зависим път
включващ Sp1 // J. Biol. Chem. 2004. кн. 279. Р. 51-60.
83. Choi Y.H., Im E.O., Suh H., Jin Y., Yoo Y.H., Kim N.D. Апоптоза и модулация на контрола на клетъчния цикъл от синтетични производни на урсодеоксихолевата киселина и хенодеоксихолевата киселина в клетките на рака на простатата при хора // Cancer Lett. 2003. Том. 199. Р. 157-167.
84. Im E., Akare S., Powell A., Martinez J.D. Ursodeoxycholic acid може да потисне индуцираната от деоксихолова киселина апоптоза чрез стимулиране на Akt / PKB-зависима сигнализация за оцеляване // Nutr. Рак. 2005. Том. 51. Р. 110-116.
85. Horowitz N.S., Hua J., Powell M.A., Gibb R.K., Mutch D.G., Herzog, T.J. Нови цитотоксични агенти от неочакван източник: жлъчни киселини и апоптоза на яйчниковите тумори // Gynecol. Oncol. 2007. кн. 107. Р. 344-349.
86. Khare S., Mustafi R., Cerda S., Yuan W., Jagadeeswaran S., Dougherty U., Tretiakova M., Samarel A., Cohen G., Wang J., et al. Ursodeoxycholic acid потиска експресията на Cox-2 при рак на дебелото черво: Roles of Ras, p38, и CCAAT / свързващ протеин протеин // Nutr. Рак. 2008. Том. 60. Р. 389-400.
87. Su J.G., Liao P.J., Huang M.C., Chu W.C., Lin S.C., Chang Y.J. Алдо-кето редуктазата 1С е от съществено значение за 1-нитропиреновата, но не и за индуцирането на бензо [а] пирен от фосфорилиране и апоптоза на р53 // Токсикология. 2008. Том. 244. Р. 257-270.
88. Wimmer R., Hohenester S., Pusl T., Denk G.U., Rust C., Beuers U. Tauroursodeoxycholic acid упражнява антихолестатични ефекти чрез кооперативен cPKC алфа- / PKA-зависим механизъм в черния дроб на плъх // Gut. 2008. Том. 57. Р. 1448-1454.
89. Andersson Y., Juell S., Fodstad Ø. Намаляване на антиапоптотичния протеин MCL-1 и апоптоза в клетките на рак на гърдата МА-11, индуцирани от рецептор на антиепидермален фактор на растеж - Pseudomonas exotoxin a имунотоксин // Int. Й. Рак. 2004. кн. 112. Р. 475-483.
90. Rolo A.P., Palmeira C.M., Holy J.M., Wallace K.B. Роля на митохондриалната дисфункция в комбинирана цитотоксичност, предизвикана от жлъчна киселина: Превключването между апоптоза и некроза // Toxicol. Sci. 2004. кн. 79. Р. 196–204.
91. Zollner G., Trauner M. Ядрените рецептори като терапевтични мишени при холестатични чернодробни заболявания // Br. J. Pharmacol. 2009. кн. 156. Р. 7-27.
92. Huang J., Plass C., Gerhauser C. Хемопревенция на рака чрез насочване към епигенома // Curr. Цели за лекарства. 2011. кн. 12. Р. 1925-1956.
93. Oike T., Ogiwara H., Torikai K., Nakano T., Yokota J., Kohno T. Garcinol, инхибитор на хистон ацетилтрансфераза, радиосенсибилизира раковите клетки чрез инхибиране на присъединяване на нехомологичен край // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Физ. 2012 г., в пресата.
94. Calmus Y., Gane P., Rouger P., Poupon R. Чернодробна експресия на комплексни молекули за хистосъвместимост от клас I и клас II при първична билиарна цироза: Ефект на урсодеоксихолевата киселина // Хепатология. 1990. Том. 11. Р. 12-15.
95. Yoshikawa M., Tsujii T., Matsumura K., Yamao J., Matsumura Y., Kubo R., Fukui H., Ishizaka S. Имуномодулиращи ефекти на ursodeoxycholic киселина върху имунните отговори // Хепатология. 1992. кн. 16.R. 358–364.
96. Quist R.G., Ton-Nu H.T., Lillienau J., Hofmann, A.F., Barrett, K.E. Активиране на мастоцитите чрез жлъчни киселини // Гастроентерология. 1991. Том. 101. Р. 446–456.
97. Solá S., Amaral J.D., Aranha M.M., Steer C.J., Rodrigues C.M. Модулация на хепатоцитната апоптоза: кръстосано говорене между жлъчни киселини и ядрени стероидни рецептори // Curr. Med. Chem. 2006. кн. 13.R. 3039–3051.
98 Solá S., Amaral J.D., Castro R.E., Ramalho R.M., Borralho P.M., Kren B.T., Tanaka H., Steer C.J., Rodrigues C.M. Ядрената транслокация на UDCA от глюкокортикоидния рецептор е необходима за намаляване на TGF-бета1-индуцираната апоптоза в хепатоцитите на плъхове // Хепатология. 2005. Том. 42. Р. 925-934.
99. Weitzel C., Stark D., Kullmann F., Schölmerich J., Holstege A., Falk W. Ursodeoxycholic acid индуцирана активация на глюкокортикоидния рецептор в първичните хепатоцити на плъхове // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 2005. Том. 17. Р. 169-177.
100. Amaral J.D., Solá S., Steer C.J., Rodrigues C.M. Роля на ядрените стероидни рецептори в апоптозата // Curr. Med. Chem. 2006. кн. 16.R 3886-3902.
101. Jacquemin E., Hermans D., Myara A., Habes D., Debray D., Hadchouel M., Sokal E.M., Bernard O. Ursodeoxycholic acid treatment при педиатрични пациенти с прогресираща фамилна интрахепатална холестаза // Хепатология. 1997. Том. 25. R. 519-523.
102. Masferrer J.L., Seibert K. Регулиране на синтеза на простагландин от глюкокортикоиди // Рецептор. 1994. Том. 4. Р. 25-30.
103. Goppelt-Struebe M. Молекулярни механизми, участващи в регулацията на биосинтезата на простагландин от глюкокортикоиди // Biochem. Pharmacol. 1997. Том. 53. Р. 1389-1395.
104. Ikegami T., Matsuzaki Y., Fukushima S., Shoda J., Olivier J.L., Bouscarel B., Tanaka N. Потискащ ефект на ursodeoxycholic киселина върху експресия на фосфолипаза A2 тип IIA в клетките на HepG2 // Хепатология. 2005. Том. 41. Р. 896–905.
105. Mitsuyoshi H., Nakashima T., Inaba K., Ishikawa H., Nakajima Y., Sakamoto Y., Matsumoto M., Okanoue T., Kashima K. Ursodeoxycholic acid повишава глюкокортикоидно-индуцираната експресия на глюкокортикоидните тирозин аминотрансфераза-ген при култивирани. хепатоцити на плъхове // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997. Том. 240. Р. 732-736.
106. Luisi B.F., Xu W.X., Otwinowski Z., Freedman L.P., Yamamoto K.R., Sigler P.B. Кристалографски анализ на взаимодействието на глюкокортикоидния рецептор с ДНК // Природа. 1991. Том. 352. Р. 497-505.
107. Savory J.G., Préfontaine G.G., Lamprecht C., Liao M., Walther R.F., Lefebvre Y.A., Haché R.J. Хомодимерите на глюкокортикоидния рецептор и хетеродимерите на глюкокортикоид-минералокортикоидния рецептор се образуват в цитоплазмата чрез алтернативни интерфейси за димеризация // Mol. Cell. Biol.
2001. Том. 21. Р. 781–793.
108. Solá S., Castro R.E., Kren B.T., Steer C.J., Rodrigues, C.M. Модулация на ядрени стероидни рецептори чрез урсодеоксихолова киселина инхибира TGF-бета1-индуцираната E2F-1 / p53-медиирана апоптоза на хепатоцити на плъхове // Биохимия. 2004. кн. 43. Р. 8429–8438.
109. Shi QY, Kong BH, Ma KD, Zhang XL, Jiang S. Ефекти на урсодеоксихолевата киселина върху течността на мембранната плазма на черния дроб, чернодробната глутатионна концентрация, чернодробните естрогенни рецептори и прогестероновите рецептори при бременни плъхове с интрахепатална холестаза, предизвикана от етинилестрадиол и прогестерон // Чонгхуа Фу Чан Ке За Джи. 2003. Том. 38. С. 680–682. абстрактен.
110. Rodrigues C.M., Ma X., Linehan-Stieers C., Fan G., Kren B.T., Steer C.J. Урсодеоксихоловата киселина предотвратява освобождаването на цитохром с при апоптоза чрез инхибиране на деполяризацията на митохондриалната мембрана и образуването на канал // Клетъчна смърт. 1999. Том. 6.R. 842–854.
111. Nishigaki Y., Ohnishi H., Moriwaki H., Muto Y. Ursodeoxycholic acid коригира дефектната естествена убийствена активност, като инхибира производството на простагландин Е2 при първична билиарна цироза // Dig. Dis. Sci. 1996. Том. 41. Р. 1487-1493.
112. Guarino MP, Carotti S., Morini S., Perrone G., Behar J., Altomare A., Alloni R., Caviglia R., Emerenziani S., Rabitti C., Cicala M. Намален брой активирани макрофаги в мускулен слой на жлъчния мехур на пациенти с холестерол с жлъчен камък след урсодеоксихолова киселина // червата. 2008. Том. 57. Р. 1740-1741.
113. Paolini M., Pozzetti L., Montagnani M., Potenza G., Sabatini L., Antelli A., Cantelli-Forti G., Roda A. Ursodeoxycholic acid (UDCA) предотвратява действието на DCA върху черния дроб на мишката чрез up- регулация на CYP [корекция на CXP] и запазване на BSEP дейности // Хепатология. 2002. Том. 36. Р. 305-314.
114. Pemberton P.W., Aboutwerat A., Smith A., Warnes T.W. Ursodeoxycholic киселина при първична билиарна цироза подобрява състоянието на глутатиона, но не успява да намали липидната пероксидация // Redox. Rep. 2006. кн. 11.R 117-123.
115. Zollner G., Wagner M., Moustafa T., Fickert P., Silbert D., Gumhold J., Fuchsbichler A., ​​Halilbasic E., Denk H., Marschall H.U. и др. Координирана индукция на детоксикация с жлъчна киселина и алтернативно елиминиране при мишки: Роля на FXR-регулирания транспортер на органично разтворено вещество-алфа / бета в адаптивния отговор към жлъчните киселини // Am. J. Physiol. Gastrointest. Чернодробна физиол. 2006. кн. 290. Р. 923-932.
116. Boyland E., Chasseaud L.F. Ензими, катализиращи конюгации на глутатион с алфа-бета-ненаситени карбонилни съединения // Biochem. J. 1968. Vol. 109. Р. 651–661.
единадесет

Само за регистрирани потребители

Публикации За Холецистит

Народни средства за метеоризъм

Далак

Метеоризмът е патология, която е придружена от повишено производство на газове в червата. Тази диагноза е доста неудобство. Прекомерното производство на газ засяга хората, които се хранят в движение и говорят, докато ядат.

Правете и не правете панкреатит: списък на храните

Далак

За какво е диета??За мнозина диетата се представя като изтощаващ процес, принуждавайки по много начини да се отрекат от себе си. Например диетата при панкреатит наистина е ограничена до много храни, но в същото време е балансирана и не лишава организма от основни хранителни вещества (протеини, мазнини, въглехидрати, витамини).